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多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的肿瘤，其特征是侵袭性行为和免疫反应受损，给治疗带来了挑战。手术切除GBM未能解决其高度浸润性，肿瘤微卫星仍处于免疫监视受损的环境中，最终诱导肿瘤复发。通过增强抗肿瘤免疫反应监视并清除残留的GBM细胞对于预防术后复发至关重要，但尚未出现有效的免疫治疗策略。

2024年5月18日，山东大学倪石磊、姜新义及陈晨共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse”的研究论文。该研究报道了一种腔内可注射细菌-水凝胶超结构，其能够靶向空腔周围的GBM微卫星，触发GBM细胞焦亡，并启动先天性和适应性免疫反应，从而预防雄性小鼠术后GBM复发。

基于减毒鼠伤寒沙门氏菌（VNP20009）设计的免疫刺激沙门氏菌递送载体（SDV）可靶向并攻击GBM细胞。诱导沙门氏菌裂解的纳米胶囊（SLIN）触发SDV自溶，释放细菌成分引发抗肿瘤免疫反应。此外腔内注射ATP响应性水凝胶释放SDVs和SLINs能够招募吞噬细胞并促进抗原呈递，启动适应性免疫反应。因此，该研究提供了一种刺激抗GBM免疫的局部细菌疗法，对面临高复发风险的恶性肿瘤患者具有潜在适用性。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性、最常见的恶性肿瘤，患者接受手术后放疗和化疗预后不佳。GBM的高度侵袭性和免疫反应受损使得肿瘤细胞与正常脑实质混合，无法完全切除。通过增强抗肿瘤免疫反应来监视和清除手术后残留的GBM细胞对于抑制GBM复发至关重要，但仍缺乏有效的干预措施。

巨噬细胞和小胶质细胞是GBM微环境中最丰富的先天免疫细胞，占所有成分的30%-50%。手术切除将吞噬细胞募集到腔内边缘，同时释放炎症因子、细胞因子和生长因子。巨噬细胞极化为GBM创造了有利的免疫抑制性微环境，导致90%以上的患者在术后复发。鉴于吞噬细胞的独特功能和丰度，作者假设激活吞噬细胞的先天免疫功能可以消除GBM细胞，通过抗原呈递激活适应性免疫并预防术后复发。

基于水凝胶的自溶细菌递送系统的机理、制备和表征（摘自Nature Communications ）

微生物（尤其是革兰氏阴性菌）能够通过与吞噬细胞的Toll样受体（TLR）和核苷酸结合寡聚受体（NLR）结合触发抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，通过细菌疗法刺激先天免疫已成为改善肿瘤特异性免疫抑制微环境的有效策略。颅内细菌感染促进免疫细胞募集和活化，基于细菌的免疫细胞募集策略能够逆转GBM的“冷”微环境，GBM浸润细菌还可以通过细菌肽将肿瘤相关抗原呈递给T细胞来激活适应性免疫。回顾性研究表明，GBM手术后局部革兰氏阴性菌感染与患者预后改善之间存在相关性。基于此，作者提出了一种利用细菌激活手术腔内局部先天免疫和适应性免疫的细菌疗法，以预防GBM的术后复发。鼠伤寒沙门氏菌 （VNP20009）具有激活先天免疫和适应性免疫的双重能力，但由于担心使用细菌诱发颅内感染，其在GBM治疗方面的研究仍然有限。

该研究将诱导沙门氏菌裂解的纳米胶囊（SLIN）修饰在沙门氏菌递送载体（SDV）表面，构建了一种刺激免疫的自溶性沙门氏菌纳米胶囊递送系统（IASNDS）。通过ATP响应性水凝胶将IASND递送到手术腔中，并协同增强免疫激活。水凝胶递送的IASNDS可以通过释放SDV内的细菌成分来激活先天免疫反应并重塑GBM免疫微环境，同时增强吞噬作用和抗原呈递，从而激活适应性免疫反应。该研究为预防GBM术后复发提供了一种有效策略，具备临床转化价值。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48606-5

来源：iNature