从最新ADA指南看T2DM患者如何实现综合管理，个体化治疗？|2型糖尿病|个体化治疗|利拉鲁|心血管疾病|糖尿病患者|综合管理|胰岛素

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GLP-1RA兼收并蓄，一举多得，助力T2DM对多重风险因素进行综合管理

2型糖尿病（T2DM）是糖尿病的主要类型，近年来，T2DM的管理观念越来越体现出以“降糖”为中心到以“结局”为中心的变革[1]。当“以患者为中心”成为时代主流，当新型降糖药的临床证据不断丰富，T2DM患者的综合管理、个体化治疗路径也逐渐明晰……

时代进步，“以患者为中心”的治疗理念初见雏形

近20年来T2DM治疗理念已发生根本变化，“以患者为中心”的治疗理念已初见雏形，具有不同特点的降糖药物的不断扩充为“以患者为中心”的个体化治疗选择提供了条件[2]。

2024版美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病医学诊疗标准》（以下简称2024 ADA指南）[3]亦提倡以患者为中心的方法，在对药物进行选择时，需要考虑的因素包括对心肾疾病的影响、降糖疗效、低血糖风险、对体重的影响、成本、可及性、不良反应发生风险和患者偏好。

各具特色，新型降糖药物为T2DM患者争取更多获益

与糖尿病治疗理念更新相得益彰的是，创新机制的降糖药物不断涌现，为改善糖尿病管理提供更多可能。

目前，广泛应用于临床的新型降糖药主要有三种：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i），其作用机制和特点也各不相同。

其中，GLP-1RA以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌[4]，在2024 ADA指南中，GLP-1RA与SGLT-2i均被推荐用于已合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/伴有心血管疾病（CVD）高风险、合并肾脏疾病或心力衰竭的T2DM患者[3]。在改善代谢综合征指标方面，GLP-1RA可实现血脂、血压、体重的全面获益，而SGLT-2i除升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）外，也可带来血压、体重的获益[5-9]。

表1 三类新型降糖药物的特点[5-9]

注：MACE 主要心血管不良事件，DKD 糖尿病肾病

一专多能，对多重风险因素进行综合管理

在2024 ADA指南[3]中，治疗分为“降糖、减重”以及“心肾获益”两大路径。对此，新型降糖药均有不俗表现，可助力T2DM综合管理。

以临床证据丰富的GLP-1RA利拉鲁肽为例。在降糖方面，利拉鲁肽3期临床试验LEAD系列研究头对头比较了利拉鲁肽与各种经典及新型降糖药的降糖疗效，包括经典的磺脲类（SU）、噻唑烷二酮类（TZD）药物和甘精胰岛素，以及新型降糖药GLP-1RA类艾塞那肽及DPP-4i西格列汀等药物。结果显示，利拉鲁肽组HbA1c降幅最高达1.6%[10]，血糖达标率（HbA1c＜7%）最高达63%[11]，显著优于对照药物。

另有研究将GLP-1RA与基础胰岛素、预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗相比较，结果显示，GLP-1RA降低HbA1c的疗效与多种胰岛素治疗方案相似甚至更优[12]。还有研究比较了利拉鲁肽和口服药治疗2年的降糖疗效和安全性，结果证实，与DPP-4i、SGLT-2i相比，利拉鲁肽组血糖控制不佳的累计发生率更低，血糖控制不佳的发生时间显著延迟31周、44周，过早停药的发生时间显著延迟17周、28周，与新型降糖药为主的口服降糖药（OAD）相比，利拉鲁肽组的HbA1c达标及复合终点达标率更高（图1-2）[13]。

图1 利拉鲁肽可使血糖持久达标，显著优于其他靶点降糖药

图2 利拉鲁肽血糖达标质量更高，显著优于新型降糖药为主的OAD

在心肾获益方面，DPP-4i已被证实不增加MACE的风险，但并未显示心血管保护作用[14-16]；在肾脏影响方面，有研究显示DPP-4i在一定程度具有改善尿蛋白的作用，但并未改善肾脏结局[16-17]，而GLP-1RA则不然。我们仍以利拉鲁肽为例，在纳入了9340例心血管疾病高危或有明确心血管疾病患者的LEADER研究[18]中，利拉鲁肽组治疗3.8年使患者MACE（包括心肌梗死、卒中或心血管源性死亡）发生率较安慰剂组降低13%（非劣效性P<0.001，优效性P=0.01），降低心血管死亡风险达22%（P=0.007）（图3）。次要终点分析[19]显示，利拉鲁肽组新发肾病或肾病加重（持续大量白蛋白尿、血清肌酐加倍、终末期肾病或终末期肾病死亡的复合终点）的风险降低22%（P=0.003）。

图3 利拉鲁肽的心血管获益

此外，GLP-1RA在改善代谢综合指标方面同样可圈可点。LEAD系列研究显示，利拉鲁肽可显著减轻患者体重2~3kg、有效缩减腰围2.36cm、明显降低收缩压2.6-3.3mmHg[10，20-25]；LEAD荟萃分析还观察到利拉鲁肽可降低患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯水平[26]。

上述种种数据皆证实，GLP-1RA在强效降糖同时，还可带来心肾获益、改善代谢综合征三重获益，是符合指南推荐的优选药物。

小结

除降低血糖外，T2DM患者往往同时伴有其他诉求，可能合并心血管疾病或高危因素、CKD、肥胖或超重等。指南提倡的以患者为中心的治疗理念应结合患者的具体情况，以人为本，个体化制定治疗目标和选择治疗方案。GLP-1RA具有多重保护作用和安全性，可覆盖大部分T2DM患者的不同诉求，临床适用场景广泛，值得被临床应用。

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