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领域：ANF

关键词：两性霉素B

摘要：两性霉素B不同剂型的选择给临床医生的治疗带来了一定的困惑。两性霉素B脂质体因其疗效优异与可靠的药物安全性，被各大指南及共识推荐为众多侵袭性真菌病及特殊人群的一线用药。

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目前常用的两性霉素B（AmB）制剂有AmB脱氧胆酸盐（AmB-D），AmB脂质体（L-AmB）、AmB胶状分散体（ABCD）以及AmB脂质复合物（ABLC）[1]。

一、 背景

AmB-D在治疗侵袭性真菌病（IFD）中疗效确切，但由于此剂型治疗剂量下便可出现肾毒性、电解质紊乱、输液相关不良反应等，令其临床应用受到一定限制。为了更好地发挥AmB的临床疗效，减轻其不良反应，市面上先后研发了3 种AmB脂质制剂，包括L-AmB、ABCD以及ABLC。

2024年3月，中国医药教育协会真菌病专业委员会发布了《两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版）》 [1] （以下简称共识）。该共识参考国内外相关指南和循证医学证据，结合多学科专家临床经验，旨在阐明AmB不同剂型在药剂学、临床药理学、不良反应及在各类IFD和特殊人群中临床应用等方面不同特点，从而促进AmB不同剂型在防治IFD中的临床正确决策与规范合理应用。本文将对共识推荐进行进一步梳理并拓展相关证据，以供学习与交流。

二、不同剂型的AmB药学特性与不良反应

▌AmB不同剂型的不良反应

AmB是广谱抗真菌药物，对临床大多数致病真菌具有体外抗真菌活性 ，包括念珠菌属、隐球菌属、毛孢子菌属、曲霉属、毛霉目、组织胞浆菌属、球孢子菌属、副球孢子菌属、孢子丝菌属中的大多数菌种。其中，虽然耳念珠菌在一些国际报道中被认为对AmB存在耐药现象，但各地区的敏感性存在差异，例如我国报道的菌株多数仍对其较为敏感[2]。

不同AmB剂型的微观结构和粒径大小有着显著的不同，从药动学参数来看，ABLC和 ABCD分子较大，进入体内后迅速被单核吞噬细胞系统摄取，因此血药浓度较低。而 L-AmB分子中AmB与脂质体稳定结合，体积较小且带负电荷，减少和延缓了单核吞噬细胞系统的大量识别和摄取，因此血药浓度高于其他剂型。

▌AmB的药学特性

在临床治疗中，虽然AmB可能会引发不良反应，但不同的AmB制剂在产生不良反应的概率上有显著差异。研究数据显示，L-AmB的不良反应较其他制剂低，各制剂不良反应详解如下：

肾毒性：据数据统计，AmB-D肾毒性发病率26.1%~33.8% [3]。共识中提到， L-AmB的肾毒性低于AmB-D（分别为19%和34%）与ABLC（分别为14.8%和42.3%）。一项荟萃分析显示，L-AmB引起血肌酐升高2倍的发生率（95%CI）为14.6%（12.4%~17.5%），AmB-D、ABLC、ABCD分别为33.2%（30.8%~ 36.0%）、16.5%（14.8%~18.3%）、21.1%（17.2%~ 26.2%）[4]。

药物输液相关不良反应：AmB输液过程中可引起寒战、发热、恶心、呕吐、头痛等不良反应。共识指出L-AmB引起发热、寒战等输液相关不良反应的发生率均低于 AmB-D与ABLC。一项荟萃分析显示，L-AmB引起发热的发生率（95%CI）为11.2%（9.9%~13.4%），AmB-D、ABLC、ABCD分别为34.2%（32.9%~ 36.4%）、31.1%（27.3%~35.7%）和37.4%（34.3%~ 40.3%）[4]。

低钾血症：共识指出L-AmB引起低钾血症的发生率低于 AmB-D（6.7% vs 11.6%）和 ABLC（22.4% vs 37.2%），并推荐治疗期间应密切监测血钾浓度变化。

贫血：AmB引发的血液学毒性主要为贫血和血小板减少。AmB引发贫血的发生率在 24%~75%[5]，其中L-AmB的使用与严重贫血风险降低相关。

肝损害：共识指出AmB治疗期间可能引起肝损害，尤其AmB-D在肝病患者中应避免使用，严重肝病的患者禁用，而对于肝功能不全的IFD患者，可首选L-AmB并同时监测肝功能。

三、AmB不同剂型在真菌病目标治疗中的推荐

▌侵袭性曲霉病（IA）

共识推荐，在使用三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过唑类耐药曲霉感染或定植患者、存在与唑类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、年龄<2岁的婴幼儿等情况下，初始治疗可优选L-AmB。此外，对于中枢神经系统IA，L-AmB也可作为初始治疗的首选药物之一。

三 唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往有唑类耐药曲霉感染或定植、存在与唑类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、患者年龄<2 岁的等情况，初始治疗可优先选择L-AmB。三唑类药物或棘白菌素类药物治疗失败或不耐受的IA 患者，可选择L-AmB进行挽救性。对于单药治疗失败、多部位感染或耐药IA 高危患者，可考虑采用两种药物联合治疗以改善疗效和生存率，如L-AmB+棘白菌素类药物、L-AmB+伏立康唑等三唑类抗曲霉药物（包括伏立康唑等三唑类抗曲霉药物+棘白菌素类联合）治疗。与三唑类抗真菌药物相比，L-AmB与其他药物之间的相互作用较少，因此更适用于正在使用其他经CYP450酶代谢的药物治疗的患者；同时，棘白菌素类和三唑类药物主要经肝脏代谢，L-AmB更适用于肝功能不全IA患者。与其他AmB剂型相比，L-AmB在脑组织中的药物浓度更高[6]，因此更适用于中枢神经系 统（CNS）的IA的治疗。

L-AmB在IA中应用剂量为 3 mg/kg/d，疗程至少 6~12 周，具体疗程取决于患者病情严重程度、症状体征恢复速度以及免疫功能的恢复情况等。其中慢性肺曲霉病更适用于短疗程治疗。共识指出，采用L-AmB 对慢性肺曲霉病进行短疗程治疗（< 6 周）可以获得较高临床有效率，同时，采用L-AmB进行重复短疗程治疗（3~4次/周，疗程超过2个月）能够改善慢性肺曲霉病患者的生活质量。

▌侵袭性念珠菌病（IC）

IC包括念珠菌血症和深部脏器念珠菌病，危险性极高，严重时可危及生命。AmB脂质剂型对念珠菌生物膜有较强抗菌活性，故推荐用于血管内导管、支架等植入物相关念珠菌感染；此外，由于AmB脂质剂型在网状内皮系统药物浓度高，故为急性或慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选推荐药物之一。不同部位IC推荐意见有所差别基于临床数据显示L-AmB脑组织药物浓度高，安全性好，为治疗中枢神经系统念珠菌病的优先选择，但是，AmB脂质剂型在尿中药物浓度低，故不建议常规用于泌尿系统念珠菌病治疗。（具体推荐意见见表1）

表1 AmB不同剂型在IC中的推荐意见

▌隐球菌病

隐球菌病常由新型隐球菌或格特隐球菌导致，以肺和CNS受累最为常见。其中L-AmB在隐球菌病的标准治疗方案中占主导地位，具体诱导 ， [7]。

▌毛霉病

目前AmB是治疗毛霉病最重要的抗真菌药物。根据共识推荐，对于无严重肾功能损害的各类毛霉病患者，L-AmB可作为一线抗真菌治药物的首选药物。对于AmB 脂质剂型或AmB-D一线治疗后感染恶化的毛霉病患者，如果AmB 脂质剂型或AmB-D 的用药剂量已经达到推荐的起始剂量，建议更换或联合泊沙康唑或艾沙康唑；如果AmB 脂质剂型或AmB-D 的用药剂量未达到推荐的起始剂量，建议增加剂量至推荐的起始剂量，或更换或联合泊沙康唑或艾沙康唑。对于AmB-D 一线治疗后因严重不良反应不能耐受的毛霉病患者，可换用AmB脂质剂型、泊沙康唑或艾沙康唑；对于AmB 脂质剂型一线治疗后因严重不良反应不能耐受的毛霉病患者，可降低AmB 脂质剂型的剂量至推荐的最低起始剂量，或换用泊沙康唑或艾沙康唑。

此外，共识强调，在使用AmB类药物治疗毛霉病时，剂量递增方案会导致有效治疗的延迟，增加不良预后的风险，因此应在开始治疗的首日即使用指南推荐的起始剂量。

▌马尔尼菲篮状菌病

马尔尼菲篮状菌病是一种流行于亚洲热带和亚热带地区的侵袭性真菌病，致病真菌为马尔尼菲篮状菌，相关指南和专家共识多推荐使用AmB对马尔尼菲篮状菌病进行诱导治疗具体推荐治疗方案如表2。

表2 AmB不同剂型在马尔尼菲篮状菌病的推荐意见

▌组织胞浆菌病

组织胞浆菌病是由双相型组织胞浆菌所引起的侵袭性真菌感染，主要流行于美洲、非洲及亚洲等地区，我国大陆地区集中在长江流域。AmB是目前对于组织胞浆菌病治疗作用最强的药物，并且对于中重度急性肺组织胞浆菌病，美国感染病学会（IDSA）、美国疾病控制中心/美国国家卫生研究院（CDC/NIH）和世界卫生组织（WHO）/泛美卫生组织指南都推荐起始治疗首选L-AmB。此外，共识推荐，对轻中症患者，原则上不建议使用AmB各种剂型进行起始治疗。（具体应用方案见表3）

表3 AmB制剂在组织胞浆菌病中的应用（共识推荐）

三、小结

AmB在IFD的防治中疗效明确，但不同剂型的选择给临床医生的治疗带来了一定的困惑。2024 AmB共识结合国内外最新临床研究证据、指南等，针对AmB不同剂型的药学特点、局部应用、不良反应防治等特点，明确了AmB在IFD目标治疗的剂型与剂量选择，并对特殊人群的用法用量加以规范，为该类药物的临床决策与合理应用提供了可靠指导。同时，在实际的临床应用中， 医生仍需根据患者个体状况，结合共识，选择合适的制剂与剂量。

*相关药物的临床使用请参照其在中国大陆地区获批的产品使用说明书

1.

3.

4.和而不同，各司其职：IFD抗真菌药物与临床药物间的相互作用管理

5.

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参考文献（上下滑动查看）：

[1] 中国医药教育协会真菌病专业委员会. 两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版） [J]. 中华内科杂志, 2024, 63(3): 230-57.

[2] TIAN S A-O, BING J, CHU Y, et al. Genomic epidemiology of Candida auris in a general hospital in Shenyang, China: a three-year surveillance study [J]. (2222-1751 (Electronic)).

[3] 两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识编写组, 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会. 两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识（2022） [J]. 中华医学杂志, 2023, (16): 1173-83.

[4] GIROIS S B, CHAPUIS F FAU - DECULLIER E, DECULLIER E FAU - REVOL B G P, et al. Adverse effects of antifungal therapies in invasive fungal infections: review and meta-analysis [J]. (0934-9723 (Print)).

[5] LOO A S, MUHSIN SA FAU - WALSH T J, WALSH T J. Toxicokinetic and mechanistic basis for the safety and tolerability of liposomal amphotericin B [J]. (1744-764X (Electronic)).

[6] GROLL A H, GIRI N, PETRAITIS V, et al. Comparative efficacy and distribution of lipid formulations of amphotericin B in experimental Candida albicans infection of the central nervous system [J]. J Infect Dis, 2000, 182(1): 274-82.

[7] CHANG C C, HARRISON T S, BICANIC T A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM [J]. The Lancet Infectious Diseases, 2024.

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。