作者:小莱

近日,Merus公司宣布其研发的全球首款EGFR/LGR5双特异性抗体Petosemtamab获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法认定(BTD),主要用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者。

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在深入了解Petosemtamab之前,我们先来认识一下它所针对的两个关键靶点:EGFR和LGR5。

EGFR与LGR5:癌症治疗的关键靶点

表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜蛋白,在人体各种组织细胞的生长、增殖和分化等过程中发挥着重要作用。然而,当EGFR过度活化时,会导致细胞异常增殖,进而形成肿瘤。许多肿瘤的形成都与EGFR的过度活化有关,如肺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌等。

富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(LGR5)也是癌症治疗的重要靶点,在多种癌症干细胞中表达,如结肠癌、胃癌等。LGR5在癌症干细胞中的高表达使得这些细胞具有更强的增殖和转移能力。

双抗优势:同时抑制两种关键受体

Petosemtamab作为双抗药物可以“一箭双雕”,相比以往的单一靶向药物有哪些优势呢?

与传统的单一靶向药物相比,它能够在肿瘤细胞表面同时结合EGFR与LGR5两种受体,从而阻断它们的功能,因此抑制肿瘤生长和扩散的范围更广,能力更强。

在临床前模型中,Petosemtamab在多个体内模型中表现出优秀的抑制肿瘤消退或生长作用且不会干扰健康干细胞的功能,这说明Petosemtamab作为一种新药,有效的同时发生不良反应的概率较低,有着令人放心的安全性。

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图片来源:摄图网

作为一款有效且安全的药物,Petosemtamab的作用机制主要包括以下三个方面:

1、抑制依赖于EGFR的信号传导通路

通过与肿瘤细胞表面的EGFR结合,Petosemtamab能够阻断EGFR的信号传递,进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。

2、LGR5介导的EGFR内化和降解

除了直接抑制EGFR的功能外,Petosemtamab还能够与LGR5结合,导致癌细胞内的EGFR被内吞并降解。这一作用进一步削弱了EGFR的促癌活性,增强了药物的抗肿瘤效果。

3、增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和吞噬作用(ADCC/ADCP)

Petosemtamab的双特异性结构使其能够同时招募和激活免疫系统的自然杀伤细胞(如NK细胞和巨噬细胞),通过ADCC/ADCP作用实现对肿瘤细胞的间接杀伤。

EGFR的活动能促进不受控制的细胞生长,而LGR5则出现在负责肿瘤扩张的癌症干细胞表面。单一靶向药物往往在发挥作用时候“顾此失彼”,难以兼顾。

Petosemtamab则很好的解决了这一点。既能阻断癌细胞的生长和生存途径,又使免疫效应细胞参与进来,直接杀死癌细胞。

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铂类化疗和PD-1靶向抗体治疗没用?Petosemtamab来帮忙

根据AACR 2023披露的数据,Petosemtamab在1/2期临床试验中治疗了43例可评估疗效的复发性或转移性头颈癌患者。这些患者之前已经接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1免疫治疗但病情仍出现进展

在接受Petosemtamab治疗后,患者的客观缓解率(ORR)达到37.2%,疾病控制率(DCR)达到72.1%。中位无进展生存期(mPFS)为5.3个月,中位总生存期(mOS)为11.5个月。此外,Petosemtamab的总体耐受性良好,未出现严重的不良反应。

这意味着Petosemtamab大概率可以作为铂类化疗和PD-1或PD-L1免疫治疗耐药后的后续治疗药物,且具有显著的疗效和良好的安全性。

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未来展望:Petosemtamab应用于肺癌治疗的可能性

EGFR作为肺腺癌最常见的驱动基因,每一款针对EGFR突变的新药推出都令人无比期待。

尽管Petosemtamab关于肺癌的相关数据并未披露,但根据双特异性抗体的机制和其在一二期临床试验中对头颈瘤、结直肠癌和胃癌患者都有显著效果来看,未来Petosemtamab的应用有可能延伸至肺癌领域,为肺癌患者带来新的用药选择。

Petosemtamab作为全球首款EGFR/LGR5,能否突破当前耐药问题壁垒?

当前,奥希替尼是针对EGFR突变公认最有效的药物之一。但随着治疗的进行,耐药性问题逐渐浮现。

对比另一款双特异性抗体药物埃万妥单抗,Petosemtamab与埃万妥单抗有着相似的作用机制,都通过与癌细胞表面上受体的结合从而对信号通路进行抑制,达到抑制肿瘤增殖、生长的目的

目前,埃万妥单抗在应对奥希替尼耐药问题上已经有一定进展,据临床数据显示,EGFR基因常见突变的患者在用奥希替尼病情仍出现进展后。单独使用埃万妥单抗的治疗应答率为19%,联合第三代EGFR靶向药拉泽替尼的治疗应答率则达到36%。

鉴于埃万妥单抗在奥希替尼耐药问题上的表现,可以期待Petosemtamab经过进一步的研究和试验在三代靶向药物耐药问题上有所突破。

参考文献

[1] https://www.cjter.com/fileup/2095-4344/PDF/2015-6-962.pdf.

[2] Doi: 10.1186/s13287-019-1288-8.

[3] The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Mar 6

[4] Petosemtamab granted Breakthrough Therapy Designation by the U.S. FDA. Retrieved May 13, 2024 from https://ir.merus.nl/news-releases/news-release-details/petosemtamab-granted-breakthrough-therapy-designation-us-fda

[5] Clinical activity of MCLA-158 (petosemtamab), an IgG1 bispecific antibody targeting EGFR and LGR5, in advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Retrieved May 13, 2024 from https://merus.nl/wp-content/uploads/2023/04/CT012_Cohen_AACR-2023_Oral_Peto-

[6] Corporate Presentation. Retrieved May 13, 2024 from https://ir.merus.nl/static-files/909329a7-7cf3-44c4-878b-ae9bf61ce711