第一次世界大战中，面对英国人的新武器坦克，德军除了为自己的步枪手和机枪手广泛配发了钨芯的K子弹之外，还研发了一款13毫米专用反坦克步枪、美军也希望拥有类似的武器，为了赶进度，枪械大师勃朗宁直接以其设计的M1917式水冷重机枪为基础，扩大口径以发射温彻斯特连发武器公司研制的点50BMG弹药，其最终成果就是M2式重机枪，当时美军将其称之为M1921式重机枪。

初期的M2重机枪与M1917式机枪一样也带有水冷套筒，不过这大大恶化了其本身就不佳的机动性，很快就将水冷套筒去掉，成为一款气冷式重机枪。实战中，当用作地面武器的时候，M2重机枪可以通过调节其液压缓冲器人为降低射速，而在改装后作为航空机枪使用的时候，其射速增加带来的散热性问题却能够因为高空冷空气的快速流动而解决。M2重机枪射速每分钟450至550发，航空机枪经过改进后则能够提高到1200发每分钟，由于枪身重量较大加之设计优秀，其在全自动发射的时候十分稳定，以命中率高著称。

由于重量较重，M2机枪一般都作为车载机枪或者航空机枪使用，不过作为步兵机枪使用的时候，凭借其射程和大威力的12.7毫米子弹，几乎没有任何步兵能够冲过其火网，事实上，M2机枪使用的12.7X99毫米子弹性能要强过更大的苏式12.7X108毫米子弹，直到苏联人开发出自己的14.5毫米子弹才被超越。M2机枪平射的最大有效射程可以超过1200米，重量较大的弹头完全可以穿透一般的树木和砖墙，如果打在人体上只有两个结果，命中四肢的话直接就是伤残，命中躯干或头部则更惨，直接毙命。

二战中M2机枪更多的还是作为航空机枪使用，使用轻一些的枪管，除了作为固定机枪，还可以作为轰炸机的活动防御机枪使用。二战中美国陆海军的飞机几乎装备了清一色的M2航空机枪，虽然其发射的机枪子弹威力比不上其对手普遍装备的20毫米和30毫米机炮，不过，M2机枪发射的子弹弹道平直，加之往往美国战斗机至少装备4挺M2航空机枪，火力密集，空战中，德国和日本的飞机往往会被密集的弹雨打成碎片。

目前M2重机枪仍然在包括美军在内的世界多个国家中服役，而且还将继续服役很长时间。中国在抗战的时候就已经获得了M2重机枪，除了随着美援飞机和坦克到来的机载机枪和车载机枪之外，还有专门的步兵机枪，其中，中国最早的伞兵部队就装备有这种武器，在对付日本人的炮楼时候，在日本92式重机枪射程之外开火就有着明显的拆楼效果。

在朝鲜战争中，中国军队装备的苏制德什卡重机枪与美军的M2重机枪展开了PK，结果不论是弹药威力还是精确性都输人一筹。由于M2重机枪可以调节射速，美军狙击手曾经将其射速调低，加装瞄准镜之后作为狙击枪远程射杀中国士兵，中国军队当时著名的神枪手张桃芳就曾经与一名使用M2重机枪的美军狙击手对决，九死一生，但最终还是将其击毙。