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精准医疗时代，分子靶向联合免疫治疗为子宫内膜癌患者带来更多治疗选择。

关键信息：

子宫内膜癌作为最常见的妇科恶性肿瘤之一，晚期或复发性患者预后不佳，化疗耐药性问题显著，免疫联合治疗打破了既往一线治疗只有化疗的局限。

NRG-GY018、RUBY和AtTEnd研究表明，一线化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可以明显改善患者预后，提高无进展生存率，特别是错配修复功能缺陷（dMMR）患者，可为其带来良好的生存获益。

DUO-E研究证实了免疫疗法联合PARP抑制剂奥拉帕利可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著获益，安全性与耐受性和既往观察到的结果保持一致，并未发现新的安全性信号，奥拉帕利的加入进一步提升了ICIs在子宫内膜癌中的疗效，无论MMR状态如何，均能为患者带来PFS显著获益，从而改善预后。

子宫内膜癌多发生于围绝经期及绝经后妇女，为发达国家和我国部分发达城市女性生殖系统最常见的恶性肿瘤 [1] 。其中晚期子宫内膜癌无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较短，亟需更加有效的治疗方案，延长患者生存。近年来随着分子靶向药物的不断研发，相关研究如火如荼地开展，分子靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗在复发或转移性子宫内膜癌领域显示出良好的疗效。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授详细解读子宫内膜癌诊疗现状、分子靶向及免疫治疗相关研究成果及临床应用前景，以飨读者。

子宫内膜癌诊疗现状亟需改善，分子靶向治疗极具治疗潜力

子宫内膜癌又称子宫体癌，是女性生殖系统三大常见恶性肿瘤之一。根据我国癌症中心近日发布的《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》，子宫内膜癌2022年发病人数约为77000例，死亡13500例，发病率7.03/10万人，死亡率1.06/10万人[2]。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率持续上升，且有向年轻化发展的趋势[1]。

子宫内膜癌约70%的患者确诊时属临床早期，预后较好，5年生存率可达95%[1]。手术和辅助治疗是子宫内膜癌患者的基础治疗方法，尽管手术为早期患者提供了显著的生存获益，但仍有10%～20%的子宫内膜患者诊断时已发生远处转移，此类患者患者生存预后不佳，其5年生存率＜20%[1]。

既往晚期或复发性子宫内膜癌的治疗进展十分有限，化疗耐药性问题显著，迫切需要新的治疗方案。在精准医疗时代，肿瘤遗传学和分子生物学的进步加速了分子靶向药物治疗的发展。基于分子遗传特征的个体化精准治疗，为子宫内膜癌的治疗模式带来革新，改善了患者的长期生存率[3,4]。

免疫联合化疗方案，晚期子宫内膜癌患者治疗新选择

近年来，各项临床研究结果表明，免疫联合治疗在子宫内膜癌中显示出良好的疗效，2023年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布的NRG-GY018研究和RUBY研究证明，一线化疗联合ICIs可以明显改善患者预后，提高生存率，特别是dMMR患者，获益更佳。

NRG-GY018研究[5]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂治疗可测量的Ⅲ期、ⅣA、ⅣB期或复发性子宫内膜癌在错配修复正常（pMMR）和dMMR患者队列中的疗效。结果显示，dMMR患者队列中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的12个月PFS率分别是74% vs 38%（HR=0.30，P＜0.001），pMMR患者队列中，两组的中位PFS分别是13.1个月 vs 8.7个月（HR=0.54，P＜0.001）。无论MMR状态如何，帕博利珠单抗联合紫杉醇和卡铂方案均带来PFS的显著延长。研究全文于2023年刊登《新英格兰医学杂志》（IF=158.5），标志着免疫联合化疗方案成为子宫内膜癌一线治疗的新选择。

RUBY研究[6]是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，比较多塔利单抗联合紫杉醇+卡铂方案对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂方案在成年原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中的疗效。结果显示，接受多塔利单抗治疗的MSI-H/dMMR组患者疾病进展或死亡风险下降了72%（HR=0.28），治疗组2年PFS率约是对照组的4倍（61.4% vs 15.7%）；微卫星稳定（MSS）/pMMR患者及全人群中，多塔利单抗组中位PFS也显著延长。今年SGO年会上研究更新了OS结果：在总体人群中，OS成熟度为51.2%，治疗组死亡风险显著降低了31%（HR=0.69），与对照组相比，多塔利单抗组的中位OS延长了16.4个月，具有临床意义（中位OS为44.6个月 vs 28.2个月）。在MSI-H/dMMR人群中，OS成熟度为39.8%，多塔利单抗组未达到中位OS，对照组为31.4个月，治疗组死亡风险降低了68%；在MSS/pMMR人群中，OS成熟度为54.8%，多塔利单抗组中位OS较对照组延长了7个月（34.0个月 vs 27.0个月），死亡风险降低了21%。RUBY研究全文亦于2023年刊登《新英格兰医学杂志》（IF=158.5），再次表明ICIs联合化疗可为晚期或复发性子宫内膜癌患者带来生存获益，对改善子宫内膜癌一线治疗的疗效具有重要意义。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了一项评估阿替利珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗晚期/复发性子宫内膜癌疗效的Ⅲ期AtTEnd研究[7]。结果显示，在dMMR人群中，添加阿替利珠单抗可显著改善PFS（中位PFS分别为未达到 vs 6.9个月，HR=0.36，P=0.0005）。在总人群中亦观察到PFS获益（中位PFS分别为10.1个月 vs 8.9个月，HR=0.74，P=0.0219）。虽然安慰剂组有45例患者后续接受免疫治疗，但总人群中期OS分析表明，阿替利珠单抗联合紫杉醇和卡铂具有OS获益趋势。AtTEnd研究验证了ICIs联合化疗对晚期/复发性子宫内膜癌患者的卓越疗效，特别是dMMR状态的患者。

分子靶向联合免疫治疗方案，显著改善晚期子宫内膜患者生存期预后

研究表明，PARP抑制剂与ICIs联合激活干扰素基因刺激因子STING通路而发挥协同抗肿瘤作用[3]。DUO-E研究首次证明了免疫疗法联合PARP抑制剂对晚期或复发性子宫内膜癌的临床获益。DUO-E研究是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验[8]，纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ/Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，其中包含近30%的亚洲患者。结果显示：

  • 在ITT人群中，度伐利尤单抗组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组中位PFS分别为10.2个月、15.1个月，优于单独化疗组（9.6个月）；与单独化疗组相比，上述两组可分别降低疾病进展或死亡风险29%和45%（图1A）；

  • 单独化疗组中位OS为25.9个月，度伐利尤单抗组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组则均未达到，其中度伐利尤单抗联合奥拉帕利组对比单独化疗组可降低死亡风险41%（HR=0.59，P=0.003）（图1B）；

  • 亚组分析发现，dMMR人群中，单独化疗组的中位PFS仅为7.0个月，度伐利尤单抗组中位PFS未达到，疾病进展或死亡风险显著降低了58%；而度伐利尤单抗联合奥拉帕利组中位PFS为31.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低了59%；

  • pMMR人群中，单独化疗组的中位PFS为9.7个月，度伐利尤单抗组的中位PFS为9.9个月，疾病进展或死亡风险显著降低了23%；度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的中位PFS为15.0个月，疾病进展或死亡风险显著降低了43%。

  • 今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了DUO-E研究（摘要号：5595）不同BRCA突变状态的PFS结果，无论BRCA状态如何，观察到度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与单独化疗组相比PFS均有所改善（表1）。

  • 安全性方面，今年ASCO年会也公布了DUO-E研究（摘要号：5599）的安全性和耐受性结果，与既往临床研究中观察到的结果以及已知的各药物特征基本一致。其中在整个研究期间，常见的AE大多为低级别，度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗组报告≥3级AE为67.2%；度伐利尤单抗联合奥拉帕利组中免疫介导的AE或特别关注的AE未增加。

DUO-E研究纳入了更多的亚洲人群（近30%，NRG-GY018研究中亚洲人群占比不足6%，RUBY研究中亚洲人群占比不足4%），而且Ⅳ期子宫内膜癌占比更多（41.4%），纳入了6种常见子宫内膜癌病理类型（其中癌肉瘤占比7.5%）。尽管如此，DUO-E研究依然达到双主要终点，首次展示了免疫疗法联合PARP抑制剂奥拉帕利可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著获益。奥拉帕利的加入进一步增强了ICIs在子宫内膜癌中的作用，无论MMR状态如何，均能为患者带来PFS的显著改善。

图1. DUO-E研究ITT人群PFS（A）和OS（B）km曲线

表1. DUO-E研究不同BRCA突变状态PFS数据

今年ASCO年会上，吴小华教授还将带来两项关于子宫内膜癌靶向联合免疫治疗的研究，分别是Benmelstobart（TQB2450）联合安罗替尼治疗晚期、复发或转移性子宫内膜癌的TQB2450-II-08研究（摘要号：5593，研究结果详见表2）和呋喹替尼联合信迪利单抗治疗pMMR晚期子宫内膜癌的一项多中心、单臂Ⅱ期研究（摘要号：5619，ORR为35.6%，DCR为88.5%），或将为晚期或复发性子宫内膜癌带来更多治疗希望。

表2. TQB2450-II-08研究（NCT04574284）初步研究结果

小结

晚期或复发性子宫内膜癌预后不佳，亟需探索新的诊疗方案。目前，子宫内膜癌逐渐走向精准治疗之路，根据疗效预测标记物筛选获益人群，分子靶向和免疫治疗是目前的研发热点。现有的免疫单药方案在子宫内膜癌患者中临床获益有限，而DUO-E研究结果证实了奥拉帕利在晚期或复发性子宫内膜癌免疫联合治疗中的重要作用，可为更广泛的患者提供有效的治疗选择，改善生存预后。

专家简介

吴小华 教授

  • 复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师

  • 复旦大学附属肿瘤医院 妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队 首席专家

  • 中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员

  • 中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员

  • 上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

  • 中国抗癌协会 常务理事

  • 上海市抗癌协会 常务理事

  • 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事

  • IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

  • SGO 教育委员会委员、执行委员

  • 西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授

  • NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委

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参考文献：

[1].《中国临床肿瘤学会（CSCO）子宫内膜癌诊疗指南2023》

[2].郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.

[3].杨婷,张贝贝,解伟,等.分子靶向药物治疗子宫内膜癌的研究进展[J].生命科学,2022,34(11):1368-1377.

[4].Papa A, Zaccarelli E, Caruso D, et al. Targeting angiogenesis in endometrial cancer - new agents for tailored treatments. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(1):31-49.

[5].Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170.

[6].Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2145-2158.

[7].Colombo N, Harano K, Hudson E, et al. Phase III double-blind randomized placebo controlled trial of atezolizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in women with advanced/recurrent endometrial carcinoma. 2023 ESMO, Abstr LBA40.

[8].Westin SN, Moore K, Chon HS, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial. J Clin Oncol. 2024 Jan 20;42(3):283-299.

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