左前臂肿痛查因：感染性？出血性？|免疫性疾病|凝血|出血性|左前臂肿痛|抗凝|消化道出血|获得性|血小板

作者 | 翟梓杰陈辉雄

单位 | 深圳市龙岗区人民医院检验科

前言

活化部分凝血活酶时间（APTT）是一种用于检测内源性凝血系统的敏感筛查实验，广泛应用于术前出血风险评估和肝素治疗监测，该项目的实验原理是乏血小板血浆在孵育37℃后，用标准量的脑磷脂（一种血小板替代物）和特定激活物（硅土或鞣花酸），通过复钙后，血浆凝固所需要的时间。

影响APTT延长的原因主要有：凝血因子缺乏(如先天性缺乏和或药物肝素抗凝治疗导致因子减少)；因子抑制物（常见的VIII抑制物）；抗磷脂抗体干扰（如LA）；严重感染等。当APTT显著延长时我们可以通过APTT纠正实验来为我们查找延长的原因指明方向。

案例经过

主诉：患者，男，60岁，因“左前臂肿痛三天，尿血半天”入院

现病史：患者3天前无明显诱因出血左前臂肿痛，肿痛渐向左肘关节、左上臂发展，触压痛明显，左前臂、左肘关节处⻅皮下瘀斑，无肺热咳嗽，无头晕头痛，无胸闷心悸，无腹痛腹胀，2天前外院就诊，左前臂X线检查后拟诊左前臂挫伤，予头孢呋辛酯及治伤胶囊治疗，左前臂肿痛无好转，半天前出现排暗红色血尿，为求进一步治疗，急诊收住院，患者起病以来无黑便，无牙龈出血，精神、⻝欲、睡眠好。

既往史：2年前出现脑梗死，⻓期服用阿司匹林及复方血栓通治疗，否认高血压史、冠心病史、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术史、外伤史、输血史，预防接种史不详，否认过敏史。

体格检查：皮肤黏膜:左前臂皮肤⻅瘀斑，余全身皮肤黏膜色泽正常，未⻅皮疹，未⻅皮下出血点及瘀斑，毛发分布正常，皮肤温度正常、弹性正常，未⻅肝掌，未⻅蛛痣。

辅助检查：影像DR：1. 左肘及左腕关节平片未⻅明确外伤性改变。2.左尺⻣远端⻅⻣质增生、变尖，考虑退行性变改变。必要时进一步检查，详请密切结合临床考虑。检验结果血常规：WBC 12.6×109/L、CRP 74.5mg/L、IL-6 74pg/mL、PCT 0.476ng/mL，肝肾功能大致正常，尿常规潜血3+，蛋白1+，凝血结果APTT96.6s，具体如下：

临床初步诊断：左前臂肿痛查因：感染性？出血性？

该患者凝血结果APTT明显异常，已触发我科危急值，立即核对标本仪器试剂状态并立即复查，结果大致同前。在和管床医生电话沟通后，先发报告。是什么原因导致APTT结果这么异常呢？

通过查询病史和临床医生电话联系，患者因脑梗，长期服用阿司匹林及复方血栓通治疗，此类药物的作用是抗血小板，并未使用抗凝相关药物，因此排除了药物对于APTT的影响，根据《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》，立即启动纠正实验，结果如下：

即刻实验和孵育2小时实验的Rosner指数都提示APTT纠正结果不纠正，且△APTT6-APTT7>3s，根据专家共识意见，提示可能存在时间和温度依赖的抑制物，最常见的如VIII因子抑制物。

再回顾患者主诉左前臂肿痛，辅助检查尿常规结果提示潜血3+，不排除患者存在VIII因子或者IX因子缺乏以及同时有因子抑制物可能。立即将APTT纠正实验的结果与临床沟通，建议进一步完善因子活性和因子抑制物等检查。

外送结果如下：

外送结果显示患者血浆XII因子和XI因子活性降低，VIII因子活性明显降低。由于因子活性检测也是一步凝固法的缘故，XII因子和XI因子降低的原因可能与体内存在高滴度VIII因子抑制物有关。

最后临床诊断该患者为：获得性血友病A（重型），抑制物为高反应滴度，临床才以哦采用了用旁路制剂（重组FVII制剂）止血并给予了免疫抑制剂清除抗体（如糖皮质激素、利妥昔单抗）。

经过激素冲击治疗以及联合免疫抑制剂等药物积极治疗，患者病情左前臂血肿、血尿逐渐好转并痊愈出院。

案例分析

本案患者因有脑梗病史长期服用阿司匹林和复方血栓通等抗血小板药物，但凝血功能异常和抗血小板药物并无直接关联，患者因左前臂肿痛伴血尿入院，PT、PLT计数正常，未有肝素用药史且TT正常，而唯独APTT明显延长。出现这一情况常见原因可能有：

1. 先天性的内源性凝血因子的缺乏（如FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ）或血管性血友病因子（VWF）缺乏），血友病属于先天性内源性凝血因子缺乏，多有自幼反复、自发性出血史，以关节和肌肉出血、关节畸形为特点。本例患者高龄发病，既往无类似出血史，且无血友病家族史，且以皮下血肿为主，先天性因素依据不足。

2. 获得性内源性凝血因子或VWF抑制物产生等可能。此种情况多成年发病，很少出现关节畸形，既往无出血史，无阳性家族史，与本例患者情况均吻合，本例通过APTT纠正实验，患者APTT纠正试验即刻47.9s（即刻混合后时间缩短明显，但未完全纠正），2 h孵育50.2s和64.8s，△APTT6-APTT7明显＞3s，故提示存在时间和温度依赖性抑制物，因此高度怀疑存在获得性因素，进一步检测FⅧ抑制物为7.0BU/mL，明显升高（REF<0.6 BU/mL），血浆XII因子和XI因子活性降低，VIII因子活性明显降低。由于因子活性检测是一步凝固法的缘故，XII因子和XI因子降低的原因可能与体内存在高滴度VIII因子抑制物有关。

知识拓展

1.关于血友病：

获得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是一种获得性出血性疾病，由针对自身凝血因子Ⅷ（coagulationfactorⅧ，FⅧ）的自身抗体导致的。AHA主要临床表现是急性出血，高达69.5%的患者可出现致命或有致残风险的严重出血。

治疗成功的关键在于及时诊断、及早给予恰当的治疗、及时控制出血及清除抗体。临床表现方面，大部分出血患者通常表现为严重出血。最常见的出血表现是皮下出血，其次是肌肉出血，关节出血很少见。有文献报道，FⅧ活性及FⅧ抑制物水平与出血严重程度无明显相关性，但可能会影响患者的止血疗效以及使患者达到完全缓解的时间延长。

实验室检查方面，患者凝血功能以单独的APTT显著延长为主，纠正实验无法纠正。值得注意的是，像狼疮抗凝物（LA）等抗磷脂抗体等物质也会引起单独APTT延长且纠正实验不纠正，但其引起的APTT延长一般为非时间和温度依赖性。另外LA引起的延长在体外看似表示凝血功能异常，而在体内往往有血栓倾向。对于有出血表现怀疑是获得性的凝血因子缺乏的患者，可以参考下图进行分析：

2.关于凝血因子活性测定：

据笔者了解，大多数实验室因子活性测定方法学都是一步法，既基于APTT的凝固法，如果有LA或因子抑制物可能会干扰凝血因子活性检测，导致凝血因子活性假性降低。有文献报道，通过不同稀释倍数，可以降低抑制物的干扰。如下图（参考文献：Laboratory Identification of Factor Inhibitors: The Perspective of a Large Tertiary Hemophilia Center）

3.关于APTT纠正实验的原理和启动时机：

APTT纠正实验定义：混合血浆纠正试验是当PP（患者血浆）凝固时间不明原因延长时，将PP与NPP（正常对照血浆）按照一定比例混合后，重新检测凝固时间的筛选试验。

3.1.原理：通常来说，当血浆中凝血因子活性在50%或以上时，即可使得APTT维持在参考范围以内（PS：不同品牌试剂由于激活剂不同，对于因子和狼疮抗凝物质的敏感度有所差异，比如，以鞣花酸为激活剂，对于因子缺乏敏感；以硅土为激活剂，对于磷脂就较为敏感）。如果某血浆中缺乏一种或多种内源性凝血因子的患者血浆（PP）与正常混合血浆（NPP，理论上正常混合血浆中各类凝血因子活性为100%）按照1:1等比例混合后，理论上混合后的血浆凝血因子活性至少≥50%，即可使其结果纠正到参考值范围内。

3.2.启动时机：APTT不明原因明显超出正常对照时（专家共识建议不明原因超出正常对照至少大于5s）即可考虑启动APTT纠正试验，建议同时结合患者临床表现及临床的需求来确定。在已知患者接受抗凝治疗的情况下，APTT纠正试验结果是可预测的，然而，当患者疑似正在服用抗凝药，但具体的治疗方案尚不清楚时，APTT纠正试验可能会成为鉴别诊断策略的一部分，以识别应优先启动哪些后续试验。APTT结果不明原因超出正常对照至少5 s，患者有相关症状、体征或临床医生需要进一步了解APTT延长的原因时，可启动APTT纠正试验。

总结

本案例是一位老年男性患者，临床表现为前臂肿痛，实为皮下血肿伴血尿，在实验室检查凝血功能APTT显著延长，经过查询患者病史和与医生沟通，得知并未使用抗凝药，且临床怀疑前臂肿痛和出血相关，但不排除感染的病因。

为进一步明确APTT延长的原因，实验室立即执行了APTT纠正实验，通过罗斯纳指数显示延长不纠正，且△APTT6-APTT7明显＞3s，故提示存在时间和温度依赖性抑制物，电话再次沟通，临床送检了因子活性和因子抑制物，因子活性明显降低1.1%（Ref;70-150%）,VIII因子抑制物7.0 Bethesda（Ref:<0.6）最后确诊获得性血友病A（重型）。

对于单独的APTT延长，在基层医院想直接检查因子活性和抑制物并非易事，但是只要实验室能够检测凝血功能，我们就可以做APTT纠正实验，在排除抗凝药物影响后，积极执行APTT纠正实验，根据纠正结果以及患者临床诊断，就可以为临床的进一步的诊断提供了方向，同时在一定程度上，也为患者其他不必要的检测节省了费用负担。

参考文献：

[1]Laboratory identification of factor inhibitors_ the perspective of a large tertiary hemophilia center Semin Thromb Hemost 2009 年 35 卷 8 期第 760-8 页

[2]活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识中华检验医学杂志, 2021, 44(8) : 690-697

[3]Recent advances in the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2023 Vol29 No5

[4]高龄获得性血友病A并文献复习1例赵薇，秦明照，刘谦等中国临床案例成果数据库，2023（2023-09-12）

[5]《凝血因子活性测定技术标准》WS/T 220-2021

[6]The analysis of false prolongation of the activated partial thromboplastin time (activator: silica):Interference of C-reactive protein J Clin Lab Anal. 2018;32:e22571.

[7]获得性凝血因子缺乏症的发病机制、诊断与治疗中华血液学杂志, 2023,44(11) : 956-962.

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编辑：徐少卿审校：陈雪礼