前 言

脑转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临的关键并发症，通常与不良预后相关，严重影响晚期NSCLC患者生存。针对这一临床挑战，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授团队开展了一项研究，旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼联合抗血管生成药物治疗伴脑转移的晚期EGFR阳性（EGFRm）NSCLC患者的疗效，并入选今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要集在线发表。为此，医脉通对本次公布的数据进行了解读，并有幸邀请到李晓燕教授接受采访，对研究结果进行点评，与读者分享研究背后的深刻思考。

李晓燕教授在ASCO会场

专家简介

李晓燕 教授

  • 肿瘤学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

  • 北京天坛医院肿瘤中心副主任，支部书记；肿瘤内科负责人

  • 国家卫健委人口文化发展中心国民健康知识普及推进项目专家委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

  • 中国脑转移瘤多学科诊疗协作组副组长

  • 北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会主任委员

  • 北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会 副主任委员

  • 北京肿瘤防治协会肿瘤青年委员会副主任委员

  • 北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组组长

  • 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委

  • 国家自然科学基金评审专家

  • 负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市教委-市自然联合重点项目、首都临床特色应用研究等多项课题

脑转移患者生存现状不佳，探索破局之道势在必行

作为晚期NSCLC患者的常见并发症，脑转移是当前NSCLC最强的不良预后预测因素之一。流行病学研究显示，基线伴脑转移的NSCLC患者总体生存期仅有14.3个月1。对于晚期NSCLC患者，EGFR突变是一把“双刃剑“：一方面，EGFRm患者因靶向治疗而可能拥有更长的生存期；另一方面，此类患者更易发生脑转移，约20%至30%的患者在确诊时即有脑转移，且无脑转移的患者中超过50%会在5年内出现脑转移2。因此，针对晚期EGFRm NSCLC患者探寻脑转移的有效临床应对策略，对于提高这一人群生存状况至关重要。

在此背景下，李晓燕教授团队启动了此项研究。研究纳入了从2020年5月至2023年7月期间在首都医科大学附属北京天坛医院就诊的28名伴脑转移的EGFRm NSCLC患者，均接受了奥希替尼联合贝伐珠单抗的一线治疗。研究的主要终点为中枢神经系统（CNS）无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR），次要终点包括全身PFS、全身ORR、疾病控制率（DCR）和安全性3。

研究结果显示3，接受奥希替尼与贝伐珠单抗联合治疗的所有患者CNS PFS为26.73个月（95%CI：NR），全身PFS为21.93个月（95%CI：18.84-25.02）。其中EGFR突变类型为19外显子缺失（19del）的患者CNS PFS仍未达到（NR），21外显子L858R的患者CNS PFS为26.73个月（95% CI：15.11-38.35个月，P=0.25）。接受颅内局部治疗的患者显示CNS PFS仍未达到，而未接受者为23.33个月（95%CI：16.21-30.45，P=0.417）。所有患者CNS ORR为88%，全身ORR为76%，疾病控制率为100%。截至2023年12月15日，有1位患者出现了肺部和CNS进展；8位患者仅出现肺部进展，8位患者仅出现CNS进展。安全性方面，3级以上的不良事件包括1例（3.6%）溃疡性结肠炎和2例（7.1%）出血事件。

除此之外，研究团队还分别在基线期、疾病稳定期和疾病进展期配对采集了患者的血浆和脑脊液（CSF）样本，并结合肿瘤组织样本进行了ctDNA测序分析。最终在2份血浆样本中检测到EGFR C797S突变、2份血浆样本中检测到PIK3CA突变、1份肿瘤组织中检测到Met扩增；在1对配对的血浆-肿瘤组织中检测到EGFR C719S突变；在2对配对的血浆-肿瘤组织中检测到了TP53和CDKN2A的丰度增加3，这些发现为理解EGFRm NSCLC的耐药和脑转移机制提供了新的洞见，并为未来的研究提供了重要的数据支持。

专家点评：机制互补，强强联合，追求更优生存获益

李晓燕教授

首都医科大学附属北京天坛医院

本次研究的数据表明，奥希替尼与贝伐珠单抗的联合治疗，对于伴有脑转移的EGFRm NSCLC患者拥有出色的治疗效果，无论是CNS PFS还是全身PFS都能得到显著提升。相比FLAURA研究中脑转移患者亚组奥希替尼单药治疗下15.2个月的中位PFS4，奥希替尼与贝伐珠单抗的联合显示出对于CNS转移灶更好的控制效果。此外，立体定向放射治疗（SBRT）等局部治疗手段的加入也显示出一定的获益倾向。

使用奥希替尼与贝伐珠单抗联合治疗方案的背后，也有着药物作用机制和耐药进展机制层面的考量。作为第三代EGFR-TKI的代表性药物，奥希替尼相比第一/二代EGFR-TKI具有更强的血脑屏障穿透能力，FLAURA、ADAURA等研究已充分证明了奥希替尼对CNS转移的强大疗效4,5，因此奥希替尼自然而然成为了本研究中的一线EGFR-TKI治疗选择。而联合贝伐珠单抗的治疗方案，则来自于既往的研究结果。此前已有多项研究表明，在EGFR-TKI治疗期间，NSCLC患者的VEGF表达水平会出现升高，并且VEGF的过表达参与后续的进展与转移过程6。引入对VEGF靶点的抑制剂，从机制上来说能够更加有效地实现对脑转移的控制。除此之外，抗血管生成治疗在既往针对脑转移灶的临床研究中也显示出了良好的控制效果6。因此，奥希替尼与贝伐珠单抗在机制上的互补作用是选择这一联合治疗方案的重要考量之一。

总体来说，奥希替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案在本次研究中体现出了良好的治疗潜力和可控的安全性，为临床实践中应对NSCLC脑转移提供了一种新的选择。随着新型药物与治疗手段的不断推陈出新，相信在不远的未来，NSCLC脑转移等临床难题一定能够得到有效应对。

参考文献：

1.Yoshida H, Kim Y H, Iwatsubo S, et al. Management and outcomes of newly diagnosed non-small cell lung cancer patients with brain metastases: a real-world study in Japan[J]. Oncology, 2020, 98(7): 460-467.

2.Carlisle J W, Ramalingam S S. Improving outcomes for brain metastases in EGFR mutated NSCLC[J]. Translational Lung Cancer Research, 2019, 8(Suppl 4): S355.

3.F Wei, J An, Y Hua, et al. Safety and efficacy of osimertinib plus bevacizumab as first-line treatment in EGFR-mutant NSCLC with brain metastases: A dynamic ctDNA-guided study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(suppl 16):e20606.

4.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England journal of medicine, 2018, 378(2): 113-125.

5.Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(10): 1830.

6.Cui Q, Hu Y, Cui Q, et al. Osimertinib rechallenge with bevacizumab vs. chemotherapy plus bevacizumab in EGFR-mutant NSCLC patients with osimertinib resistance[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 12: 746707.

编辑：高博文

审校：高博文

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