打完二价，到底还能不能打九价？|九价|二价|免疫|抗体|接种|疫苗|疾控

该问题表现的既棘手又有热门趋势：棘手的是，当前来自妇幼和疾控两方权威意见不统一，甚至相左；热门倾向的是，九价不缺货了，导致一些主观安全感不够的女性需求在增加。

现在讨论这个问题可能恰逢其会——比起既往九价“紧俏”下明显的排他主义，继续矜持可能对于库存压力有害无利，因此更重要的是探讨如何解决这一问题。

PART01

当前相左的两个权威意见是什么？

医防双方对接种必要性的分歧较小——仅靠打HPV疫苗，无论几价都不可能完全避免宫颈癌的发生。筛查，尤其是已经有性生活的女性（无论是否接种疫苗），筛查是必不可少的。

因此，国内外专家对于打完二价或四价再打九价的必要性意见一致——暂无必要。对于高风险人群，更应该注重定期筛查和症状预警。

而现实关于打完二价或四价再打九价的研究和循证证据几乎为0，也可见其必要性和实际意义可能确实不大。而在能不能打的问题上，双方分歧较大:

权威意见1：主要是妇幼保健临床专家的可以接种。该意见的权威性源于宫颈癌和HPV疫苗的目标对象是女性，女性健康促进行为离不开妇科专家指导。目前HPV疫苗应用认可度最高的专家共识——《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识（2021年）》，就是由妇幼保健专家所在的多个协会制定和发布。

权威意见2：主要是疾控体系的暂不推荐，也有自行加码后给出“不能接种”者（如四川疾控是“暂不推荐”，而自贡疾控是“不能”）。该意见的权威性源于疫苗属于疾控管理范畴，接种HPV疫苗只能前往接种门诊。

图左：四川省疾控公众号；图右：自贡市疾控公众号

这种意见相左的情况美国也有：九价疫苗说明书提到，接种完四价可在一年后重新全程接种九价。但如果参考美国妇产科学会的建议，接种完四价不建议再重新接种九价。（其实前者回答的是“能不能”，后者回答的是“有没有必要”）

而就近的驳论例子也有：去年打完单价的灭活新冠疫苗，今年能不能打二价的重组蛋白新冠疫苗？去年打了三价的流感疫苗，今年能不能再打四价的流感疫苗？当然能，且有必要。（主要从必要性考虑）

听谁的？听谁的似乎不重要，医防“分家”的现状下，接种门诊不给接种，受种者也就丧失了参与决策权。

PART02

为何会出现意见相左的情况？

出现这两种意见相左的根本原因，并非是疫苗本身的原因，更可能是双方知识结构和工作性质的差异。

疾控体系应当站在公共卫生层面施策，接种决策建议通常较为保守。他们习惯于“法无允许应规避”，而非“法无禁止皆可行”——这里的“法”指的是法律法规和说明书等具备法律效力的资料。

实际上关于打完二价暂时不推荐再打九价，麻烦的问题不是问题本身，而是说明书中没有讲打完二价多久可以打九价——这就需要证据的支撑。

客观原因是疫苗生产企业不同，企业缺乏支持该系列临床试验的动力。当然也不排除像四、九价公司出于市场考虑的那样，近几年国产二价可能大概率会补充打完二价打九价的临床研究证据，比如同时具有国产二价和国产九价（将上市）的万泰、沃森。

此外还涉及疫苗管理：一旦放开口子那HPV疫苗可能会面临着更加无序的预约接种场面（过去是这样）、接种率的统计也更麻烦，并且也可能会增加预防接种差错的风险……所以也应理解CDC的苦衷。

并且疾控体系出于对疫苗制造商利益点的规避，对于能否接种的答复会更谨慎。当然不排除一些地区会采取“一刀切”的策略，避免不必要的麻烦。

图源于PATH组织官网

临床系更多基于个体层面的考虑。他们可能把二价和九价当做两款疫苗，不需要考虑疫苗管理是否便利、接种工作检查和投诉等复杂情况，只需要权衡风险和获益，可以看作是来自“第三方”专业人士的建议。

他们临床用药经验丰富且善于举一反三：已知二价基本等于四价，既然打了四价能打九价，那打完二价自然也可以打九价。目前缺乏证据支持打完二价再打九价，当然也没有证据显示打完二价再打九价会出现糟糕的情况，因此直接参考四价证据就OK——打完二价或四价后至少间隔1年后可接种九价。

严重不良事件对于疫苗来说本身就是小概率事件，任何疫苗都可能发生。根据《全国疑似预防接种异常反应监测方案》，AEFI的最长报告时限为12个月（卡介苗）。因此理论上来讲，间隔1年再接种的疫苗出现的严重不良事件，不应牵连前列疫苗。

PART03

现有的循证证据怎么说？

既往多款新冠疫苗的临床证据提示，异源序贯接种的免疫原性可能比同源更强。那么这是否也意味着，打完二价再打异源的九价，一些型别的免疫原性是否要优于打完四价再打同源的九价？

九价说明书中引用的“打完四价1年后接种九价”的研究证据，源于2015年默克公司（四、九价生产商）资助的1项随机对照临床研究。

研究背景和大家的诉求差不多——先前接种了四价的人可能会认为对HPV型别的更广泛保护是有价值和适当的，并寻求九价HPV疫苗的额外覆盖。（实际上妇科体系基本都不建议也认为没必要这样做，更多是市场需求下的商业考虑）

研究尽管给出了“对曾接种过四价的12-26岁青少年女性，再接种3剂九价后HPV31/33/45/52/58型具有较高的免疫原性，而且总体上耐受性良好”的结论，但在结果部分同时提到了一个临床意义不明的发现——虽然HPV6/11/16/18型在加强后抗体水平更高，但另外5种型别HPV 31/33/45/52/58的抗体水平均显著低于仅直接接种九价的女性。

图源于文献：左侧此前接种过4价再接种9价者，右侧为直接接种9价者

该现象不确定是否是由同源接种带来的结果，也可能受到HPV6/11/16/18型抗体反应增强的同时，抑制了其他同个亚支型别的免疫反应——即受到了抗体交叉反应的影响。HPV31/33/52/58型与HPV16同属于HPV大家族的α-9支，HPV45则与HPV18同属α-7。

另外一项使用二价和九价的混合序贯免疫研究也有类似发现：在两针程序中，1针二价、2针打九价的研究组，9个型别全部阳转，并且HPV16/18型抗体水平更高。并且在打了第1针二价后，已经有50.0%-76.7%的受试者对九价其他7个型别产生了不同水平的抗体，这也证实了型别相似性带来的交叉免疫反应的存在。

总之，若打完二价者有强烈打九价的意愿，建议至少间隔12个月（其他型别没那么快到癌，已到癌大概率是接种前已到癌）。若接种门诊不依从，当我没说……

PART 04

是否应考虑正在发生的变化？

目前的立场文件到底怎么说

事实上关于接种完四价1年后可接种九价的证据质量并没有那么高：不仅局限于样本量较小的研究，且缺乏多个可以复现的临床试验，并且面对的试验人群和实际需求人群也不一致——试验人群是12-26岁年轻女性，实际有需求的则更可能是风险感知更高的20-45岁成年女性。

出于证据不充分和公共卫生层面的考虑，WHO并没有关于推荐全程接种完二价或四价之后再重复接种九价的建议。也就是既没有“推荐”的建议，也没有“不推荐”的建议。

图源于网络

然而2016年，为了解决在个人层面上（由医疗保健提供者或疫苗接种者）提出的问题，欧盟区多位学者联合发布了一份针对9-14岁女孩（EPI目标人群）HPV疫苗应用过渡期的立场文件或声明：

九价既可用于完成此前未完成接种程序的方案（方案B和C），也可考虑用于之前已完成接种程序的情况（方案A和D），以扩大覆盖面。（ps：该立场文件仅作为过渡期参考，不能替代各国免疫规划）