“药补不如食补”、“天然的是最好的”，在熟读《黄帝内经》的国人心中，这可能是健康养生路上的至理名言。如同高端食材只需要简单的烹饪，健康好物也要尽可能避免加工，寻求天然最大化。
然很多天然物质的“加工成分”，安全性更好，应用范围更广，抗衰功效也更好，青出于蓝胜于蓝，远远超过天然1.0版本。
看到加工2字，是否很容易联想到对健康有害的超加工食品，不自觉认为是个贬义词。但今日所述“加工”，代指借助现代科学工艺或技术对天然物质的二次开发。
综合高质量科学证据后，笔者选出了一些可能是抗衰更优选的“加工成分”，限于篇幅，难全其貌，评论区欢迎大家补充分享。话不多说，请看。
No.1
源起植物，却可以更有前景
开写时，植物家族是笔者首先想到的对象，其内不少天然成分，被赋予现代技术后，健康功效堪称突飞猛进。
最具代表性的便是二甲双胍。欧洲中世纪，人们发现一种名为山羊豆的传统草药，能缓解病人的高血糖症状，并在20世纪开展的科学试验中，证实其内具有降糖作用的是一类胍类物质[1]。
图注：山羊豆，又名法国紫丁香
然事不遂人意，实验中的小鼠虽然血糖被降低了，但同时也被毒死了，这相当于直接给山羊豆与其内天然成分宣判了“死刑”：直接吃草用处不大，想收获好效果却要冒着被毒死的风险，临床上完全没法用。
受“改造原有成分的分子达成药物研发”的启示，1922年，爱尔兰化学家成功合成二甲双胍。经过人工改造合成的二甲双胍，不仅降糖能力出色，更重要是极大改善了山羊豆内1.0版胍类物质的毒性，得到广泛使用。
后面的故事，相信号内读者们已经很熟了，2014年，二甲双胍因在糖尿病患者使用中的意外发现（服用二甲的患者，寿命超过非糖尿病患者），被认为具有潜在抗衰功效，收获“神药”美誉[2]。
图注：二甲双胍是否可能对健康人群有益？这个问题的探讨一直持续到今天
不仅人力改造下，植物成分成了临床广泛使用的药物，科技魔刀一挥，更能让它们“脱胎换骨”，更好发挥功效。
近期，我国学者就发现，通过在脂质体表面修饰薄荷醇而构建新型的槲皮素脂质体，能帮助槲皮素更好通过血脑屏障，改善炎症，起到神经元保护作用[3]。
图注：改造的后的槲皮素（黄色颗粒），能更充分穿过血脑屏障，对抗炎症因子与氧自由基
No.2
“下一代益生菌”的长寿福气：可能还在后头
借2019年人体临床试验认证的代谢紊乱改善，Akk菌（嗜粘蛋白阿克曼氏菌）一战成名，被称为“下一代益生菌”“长寿菌”[4, 5]。
Akk不仅是菌好，科研人员在进一步挖掘中还发现它的更多亮点。
2021年一项研究发现，Akk菌可以分泌一种P9蛋白，诱导GLP-1分泌，起到降血糖作用，并能刺激棕色脂肪组织产热，让肥胖小鼠“瘦身”，并推测这可能是Akk菌调节代谢功能的底层逻辑[19]。
就在4月，科学家们再次发现名为Amuc_1409的Akk菌分泌蛋白，能通过肠道干细胞调节改善肠道健康[7]，再加上此前被发现的Amuc_1100蛋白[8]，未来Akk菌极有可能跳出益生菌圈子，跃迁至特定蛋白类复合物，甚至蛋白药物。
图注：电镜拍摄下的Akk，期待一个功效蛋白结构解析图
而这可能才是学界反复研究同一对象的真正意义——让Akk菌真正发挥功效的成分精确化、安全化、规模化，走入千家万户。
No.3
提升免疫、抗衰，这干细胞非打不可吗？
“打/注射干细胞”，在抗衰领域不算新鲜事，然干细胞薛定谔式的癌变风险，却无法让人不三思而后行，这也可能正是国内久未放开干细胞在非疾病治疗领域应用的原因之一。
一边验证着干细胞抗衰是否安全，另一边我们不妨换个角度去思考：抗衰就非打干细胞不可吗？其实，来源于干细胞的细胞外囊泡（EV）可能是更好的选择。
由干细胞分泌的EV携带着蛋白质、核酸、细胞因子、代谢产物等多种物质，“继承”了干细胞的再生潜力[9]，并且更稳定、免疫原性更低、无异常分裂风险[10]，在改善年龄相关的细胞衰老、调节线粒体功能和炎症微环境上更有前景[11-13]。
5月，来自上海交通大学的研究人员们更是发现，“工程化EV”——在间充质干细胞的培养环境中添加二甲双胍，不仅提升干细胞产生EV的质量，在促进伤口愈合、对抗皮肤衰老上的效果也更好[14]。
图注：细胞外囊泡的生物合成。看上去很像是细胞吐出的泡泡
为何很多天然物质经过后续开发，潜在价值或功效会更好呢？笔者看来，或许可能是：
剂量适合才最好
俗话说“不谈剂量谈功效就是在耍流氓”，平时身边也常能听到：“我吃xxx为啥没效？”“吃xxx会不会伤肝伤肾”……但避开剂量不谈，这些问题根本无法给出答案。
一个对降低血糖有迫切需求的高血糖患者，很难想象他能在咔咔一顿乱啃草后，血糖快速回到正常水平，但如果是服用二甲双胍——功效成分纯度高、作用过程明确，能确定一个合适的剂量范围，便能在尽量安全的前提下有效控制血糖。
想必这可能也是每次某个话题下，一旦有最佳剂量相关的“U型曲线”“J型曲线”研究公布时，大众感到振奋的原因吧。
图注：U型曲线下存在一个理论上的最佳区间
作用过程明确可优化
刚提到物质作用过程明确能帮助确定合适剂量，其实作用路线的清晰也让我们能优化物质本身，及时更新迭代。
好比前文提到的对Akk菌功效蛋白的研究，倘若未来我们最终能锁定某种或某类蛋白就是Akk菌发挥积极作用的根源，进而研究目标蛋白就成了我们更清晰且更有效的目标。若是再高攀一步跻身药物行列，当下无法治愈的代谢类疾病也会有新的临床方案。
这些，显然要比去纠结这种菌是用活菌好还是死菌好，更有长期价值。
图注：工艺流程图，明确的物质作用过程也是类似
现代科技赋能
再者，得益于现代科技赋能下的大爆发。在科学技术或工艺开发天然物质的过程中，我们也将发现更多服务于长寿目标的新鲜事物。如二甲双胍和干细胞，2个看似在实际应用场景中完全不匹配的事物，却因干细胞的胞外囊泡研究而结缘，还能达成1+1＞2的功效。愈入其境，愈感其妙。
图注：现代科技下，人类完全有可能创造万物
文至于此，特别开一part，来探讨下部分读者可能会有的疑惑：既然一些天然物质的衍生产物功效可能更好，那是否意味着在生活中天然物质不再是第一选择？比如当我们要平衡体内营养时，直接去选择相关补充剂就可以，而不是去吃天然的食物？
先给答案：不是。
无论是补充剂售卖中因规避风险标注的“不能替代食品”，还是从真正的科学逻辑上看，尽管一些“加工成分”可能更好，但也很难模仿天然物质的组成与比例，无法替代天然食物。多项研究与报道也都发现，单纯靠摄入补充剂、忽略了日常食物的营养协同，不仅对健康长寿无效，还可能适得其反[15, 16]。
从大众缘上来说，天然物质更能让人从心理层面“舒服的接受”，并去使用，对提升人群整体健康度基准线大有好处，属于“吃了可能没用但也没啥坏处”的普适性抗衰方案。
但如果从精准、有效来看，一些被“精挑细选”的成分可能会更适合，在人为改造的过程中，取精华弃糟粕，“加工成分”仿佛是箭头上已定位好坐标，更有可能帮助我们在长寿无病的路上更进一步。
对此，你怎么看呢？
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Alušík Š, Paluch Z. Metformin: the past, presence, and future [J]. Minerva Medica, 2015, 106(4): 233-238.
[2] Bannister, C. A., Holden, S. E., Jenkins-Jones, S. et al. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, obesity & metabolism,16(11), 1165–1173.
[3] Liu, W. Y., Yu, Y., Zang, J., Liu, Y., Li, F. R., Zhang, L., Guo, R. B., Kong, L., Ma, L. Y., & Li, X. T. (2024). Menthol-Modified Quercetin Liposomes with Brain-Targeting Function for the Treatment of Senescent Alzheimer's Disease. ACS chemical neuroscience, 10.1021/acschemneuro.4c00109. Advance online publication. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.4c00109
[4] Depommier, C., Everard, A., Druart, C., Plovier, H., Van Hul, M., Vieira-Silva, S., Falony, G., Raes, J., Maiter, D., Delzenne, N. M., de Barsy, M., Loumaye, A., Hermans, M. P., Thissen, J. P., de Vos, W. M., & Cani, P. D. (2019). Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nature medicine, 25(7), 1096–1103. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0495-2
[5] Zhai, Q., Feng, S., Arjan, N., & Chen, W. (2019). A next generation probiotic, Akkermansia muciniphila. Critical reviews in food science and nutrition, 59(19), 3227–3236. https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1517725
[6] Yoon, H. S., Cho, C. H., Yun, M. S., Jang, S. J., You, H. J., Kim, J., … Ko, G. (2021). Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41564-021-00880-5
[7] Kang, E.-J., Kim, J.-H., Kim, Y. E., Lee, H., Jung, K. B., Chang, D.-H., … Lee, C.-H. (2024). The secreted protein Amuc_1409 from Akkermansia muciniphila improves gut health through intestinal stem cell regulation. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41467-024-47275-8
[8] Plovier, H., Everard, A., Druart, C., Depommier, C., Van Hul, M., Geurts, L., Chilloux, J., Ottman, N., Duparc, T., Lichtenstein, L., Myridakis, A., Delzenne, N. M., Klievink, J., Bhattacharjee, A., van der Ark, K. C., Aalvink, S., Martinez, L. O., Dumas, M. E., Maiter, D., Loumaye, A., … Cani, P. D. (2017). A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nature medicine, 23(1), 107–113. https://doi.org/10.1038/nm.4236
[9] Zhuang, Y., Jiang, S., Yuan, C., & Lin, K. (2022). The potential therapeutic role of extracellular vesicles in osteoarthritis. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 10, 1022368. https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.1022368
[10] Liu, Z., Zhuang, Y., Fang, L., Yuan, C., Wang, X., & Lin, K. (2022). Breakthrough of extracellular vesicles in pathogenesis, diagnosis and treatment of osteoarthritis. Bioactive materials, 22, 423–452. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.10.012
[11] Feng, R., Ullah, M., Chen, K., Ali, Q., Lin, Y., & Sun, Z. (2020). Stem cell-derived extracellular vesicles mitigate ageing-associated arterial stiffness and hypertension. Journal of extracellular vesicles, 9(1), 1783869. https://doi.org/10.1080/20013078.2020.1783869
[12] Sahu, A., Clemens, Z. J., Shinde, S. N., Sivakumar, S., Pius, A., Bhatia, A., Picciolini, S., Carlomagno, C., Gualerzi, A., Bedoni, M., Van Houten, B., Lovalekar, M., Fitz, N. F., Lefterov, I., Barchowsky, A., Koldamova, R., & Ambrosio, F. (2021). Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nature aging, 1(12), 1148–1161. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00143-2
[13] Chen, P., Zheng, L., Wang, Y., Tao, M., Xie, Z., Xia, C., Gu, C., Chen, J., Qiu, P., Mei, S., Ning, L., Shi, Y., Fang, C., Fan, S., & Lin, X. (2019). Desktop-stereolithography 3D printing of a radially oriented extracellular matrix/mesenchymal stem cell exosome bioink for osteochondral defect regeneration. Theranostics, 9(9), 2439–2459. https://doi.org/10.7150/thno.31017
[14] Zhuang, Y., Jiang, S., Deng, X., Lao, A., Hua, X., Xie, Y., Jiang, L., Wang, X., & Lin, K. (2024). Energy metabolism as therapeutic target for aged wound repair by engineered extracellular vesicle. Science advances, 10(15), eadl0372. https://doi.org/10.1126/sciadv.adl0372
[15] https://www.nutritionletter.tufts.edu/healthy-eating/foods-not-supplements/
[16] Zhang, F. F., Barr, S. I., McNulty, H., Li, D., & Blumberg, J. B. (2020). Health effects of vitamin and mineral supplements. Retrieved from https://www.bmj.com/content/369/bmj.m2511
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