作者:seacat

靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗(T-DXd),疗效显著,改变了很多癌种,如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌的治疗格局。但患者在接受德曲妥珠单抗治疗期间存在发生间质性肺病/肺炎(ILD)的风险。这种风险如果不被及时识别和妥善处理,可能会导致严重甚至致命的后果。

目前对于德曲妥珠单抗导致的轻度ILD(1级),如果确认已经完全恢复,可以考虑再次进行德曲妥珠单抗治疗,那么ILD恢复后再次进行德曲妥珠单抗治疗是否安全

今年ESMO 乳腺癌大会报道了一项回顾性研究,研究结果显示1级ILD恢复再次进行德曲妥珠单抗会有33.3%的患者ILD复发,但都是较轻的1-2级,提示若ILD患者符合恢复治疗的条件,则再次德曲妥珠单抗治疗具有一定的安全性。

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德曲妥珠单抗虽好,但ILD不容忽视

德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的ADC药物,疗效显著,已获批用于多种癌症治疗。但德曲妥珠单抗有导致ILD的风险(美国FDA黑框警告)。一项汇总9项德曲妥珠单抗单药治疗的临床试验的回顾性研究显示,德曲妥珠单抗治疗相关ILD发生率为15.4%,其中轻度的1-2级ILD占比77.4%,致死的5级占比为2.2%。87.0%的ILD发生在第一剂德曲妥珠单抗后12个月内。

ILD的主要临床症状为咳嗽、胸闷、呼吸困难等,与普通肺部感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等相似,容易误诊,因此接受德曲妥珠单抗治疗期间需要警惕这些症状

目前的治疗管理指南建议,无论患者是否出现症状,一旦诊断出任何级别的ILD,都应立即中断德曲妥珠单抗的治疗。对于1级的ILD患者,在完全的放射学恢复后(就是需要CT检查确定),可以考虑重新启用德曲妥珠单抗治疗。

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实际上,多数患者不符合德曲妥珠单抗再次治疗的条件

今年ESMO乳腺癌大会报道一项回顾性分析,数据汇总自9项临床试验,涵盖了HER2改变的乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者。这些患者至少接受了一剂德曲妥珠单抗单药治疗,剂量范围为5.4-8.0 mg/kg。

研究的主要目的是评估患者在经历1级的首次ILD后,德曲妥珠单抗再治疗的持续时间和ILD的复发情况

在纳入分析的2145例患者中,9.0%(193例)经历了1级ILD。在这193例患者中,有50.3%(97例)接受了激素治疗以缓解症状。

根据研究者评估和治疗剂量中断的协议要求,大多数(76.7%,148例)1级ILD患者在完全恢复后并不符合再接受德曲妥珠单抗治疗的条件。尽管如此,仍有23.3%(45例)的患者重新接受了德曲妥珠单抗治疗。

45例患者德曲妥珠单抗再治疗的中位持续时间为85天,范围从1天至848天。在重新接受治疗的患者中,有31.1%(14例)接受了比原始剂量低一级的剂量。此外,有17.8%(8例)的患者再治疗持续时间超过了一年。

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ILD复发率33.3%,复发患者均未降低剂量

在接受再治疗的45例患者中,有两例(4.4%)在1级 ILD未经独立评审委员会(AC)确认完全恢复前就进行了德曲妥珠单抗再次治疗,导致ILD病情分别进展到了2级和3级,提示ILD后再次德曲妥珠单抗治疗的决策要慎重

33.3%(15例)的患者经历了ILD复发,其中40.0%(6例)的复发ILD被AC评估为 1 级ILD,60.0%(9例)为2级。值得注意的是,没有患者发展为≥3级的复发ILD。所有ILD复发患者接受的德曲妥珠单抗剂量与原始剂量相同

截至每项研究的数据截止日期,根据研究者评估,20.0%(3/15)的ILD复发病例仍在进行评估中;53.3%(8/15)的患者已经无后遗症地恢复;6.7%(1/15)的患者有后遗症地恢复;20.0%(3/15)的患者未恢复。

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再次治疗应慎重

随着德曲妥珠单抗在国内获批,越来越多患者用上这个药物,ILD是个医患都关注的不良反应。目前指南认为1级ILD(无症状/非感染性肺炎),如果完全恢复是可以考虑再次启用德曲妥珠单抗。

从ESMO 乳腺癌大会报道的回顾性研究看,在试验中多数1级ILD患者其实没能达到重启德曲妥珠单抗治疗的条件。德曲妥珠单抗的临床试验一般有专门的团队评估患者ILD病情,而在真实世界中,医疗资源分布是参差不齐的,患者ILD是否完全恢复适合重启德曲妥珠单抗还是需要肺科专家慎重评估

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在临床试验比较严格的评估下,符合条件重启治疗的患者,仍有33.3%的患者出现ILD复发,好在复发ILD都是1-2级,德曲妥珠单抗重启治疗的持续中位时间达到85天,有部分患者治疗超过1年,重启治疗让这部分患者再次获益。值得注意的是ILD复发的患者都是用的原始剂量,没有减量。

重启治疗是否需要降低德曲妥珠单抗剂量,《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识2024》是这么说的,如果最初的1级ILD恢复时间≤28天,则重启治疗无需减量,如果恢复时间>28天,则需要将重启治疗的德曲妥珠单抗剂量降低一个水平

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图一 德曲妥珠单抗治疗相关ILD临床管理流程

参考文献

1、C.A. Powell,et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies.

https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100554

2、Hope S. Rugo,et al. 267MO - Pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) retreatment (RTx) after recovery from grade (Gr) 1 interstitial lung disease/pneumonitis (ILD).Presented at ESMO 2024.

3、德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识2024,德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组 中华肿瘤杂志2024年·46卷·04期

DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319