齐鲁制药仿制泊马度胺上市反超原研；礼来替尔泊肽再拓新赛道；BMS核药三期因供应短缺叫停|共三条快讯

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齐鲁制药仿制泊马度胺上市反超原研

围绕泊马度胺胶囊这款重磅潜力品种的市场抢夺战，硝烟已经开始燃起。

日前，据国家药品监督管理局官网公示，齐鲁制药抗肿瘤药物泊马度胺胶囊正式获得上市许可批准。

泊马度胺（Pomalyst/Imnovid）是百时美施贵宝（BMS）旗下新基开发的一种沙利度胺类似物，属于免疫调节剂类药物。原研药由新基公司开发，于2013年2月获FDA批准上市，同年8月在欧洲获批。不过，该药并没有第一时间进入中国市场。

事实上，泊马度胺胶囊是典型的仿制药先于原研药获批上市的案例。在国内市场，首家产品上市企业是正大天晴，于2020年11月获批首仿。2022年6月份，原研百时美施贵宝（新基）也提交了泊马度胺胶囊的上市申请。未来几年，泊马度胺作为多发性骨髓瘤的仿制热门药之一，市场竞争会越来越激烈。

拿下超30亿大品种，齐鲁国产第二家

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统常见的恶性肿瘤之一。目前，我国多发性骨髓瘤发病率已超过急性白血病，成为血液系统第二大恶性肿瘤。

近年来，随着医药科技的飞速发展，泊马度胺作为继第一代沙利度胺、第二代来那度胺之后的第三代免疫调节剂药物，显示出独特的抗感染、免疫调节、抗肿瘤增生、抗肿瘤血管生成等作用，并展现出其在多发性骨髓瘤治疗中的独特价值，尤其在针对难治复发性多发性骨髓瘤的临床试验中显示出良好的疗效和更低的毒副作用。

临床数据表明，泊马度胺对新诊断的复发难治性骨髓瘤的治疗有较高的缓解率，并且在后续的维持和巩固治疗中能够显著延长临床患者的无进展生存期和总生存期，对来那度胺和硼替佐米均难治的患者，泊马度胺也显示出令人信服的疗效。

2013年2月，泊马度胺率先获FDA批准上市，用于治疗已经接受至少两种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）并在最后一次治疗期间或治疗结束后60天内发生疾病进展的多发性骨髓瘤患者。同年8月，该适应症在欧盟获批。2020年5月，泊马度胺在美国扩展新适应症，用于治疗卡波西肉瘤，成为针对该疾病的首个口服药物。

自上市以来，泊马度胺销售额持续增长。从2013年的3.05亿美元快速增长至2018年的20.4亿美元，首次突破20亿大关，给BMS带来了不错的收益。

据BMS财报，泊马度胺2023年全球销售额为34.41亿美元。同时，米内网数据显示，2023年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端泊马度胺胶囊销售额接近2亿元，同比增长44.02%。

值得一提的是，泊马度胺的“兄弟”——MM二代药物来那度胺已成长为百亿美元品种，也是目前全球最畅销的药物之一，在2021年全球畅销肿瘤药物排行第2位，销售额达128.2亿美元，仅次于K药。目前，泊马度胺一般作为来那度胺治疗的补充，主要适用于来那度胺无效或者耐药的情况，另外，在适应症的广度上，泊马度胺也有待进一步开发。

齐鲁制药自2013年立项研发泊马度胺胶囊，2022年8月16日提交新药申请，并获得CDE受理。此次获批的泊马度胺胶囊涵盖4种临床使用规格，相比国内现有的泊马度胺胶囊，新增2mg、3mg两个规格，更适合于轻度至重度的肝肾功能损害患者，剂量调整更方便。

同时，根据一项全国人口分析研究，从2012年到2016年，中国MM的患病率和发病率分别为5.68/10万人和1.60/10万人，因此泊马度胺在中国有巨大的临床需求。尽管目前已有一款国产泊马度胺上市，临床和市场仍存在诸多未被满足的需求。

仿制药开发备战，踩准快速放量期

据CDE官网，目前国内已有多家企业布局泊马度胺胶囊市场。

正大天晴药业集团于2018年7月率先提交了泊马度胺胶囊的上市申请，品规为1mg及4mg，同年10月被纳入优先审评程序，2020年11月拿下首仿+首家过评。

值得一提的是，泊马度胺胶囊在2021年的医保谈判中顺利进入医保药品目录，也成功续约2023年版国家医保药品目录（乙类）。

米内网数据显示，正大天晴药业集团的泊马度胺胶囊“入保”后迎来了一波销售放量，2022年该产品在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端的销售额超过了1.3亿元，增长率达到648.30%。从销售渠道来看，城市公立医院占比超过80%，县级公立医院占比在15%左右。

2020年，扬子江药业提交的3类仿制药——泊马度胺胶囊获得2项临床默示许可，适应症为：与地塞米松联用，用于治疗既往接受过至少两种药物（包括来那度胺和硼替佐米）治疗且被证实疾病进展或末次治疗完成60天内的成年多发性骨髓瘤患者。

此外，在国内本土制药企业仿制药的开发备战中，以仿制品种注册申报的企业有江苏豪森药业、江苏先声药业、江苏奥赛康药业、南京华威医药、南京卡文迪许生物、合肥久诺医药、河北国龙制药、石家庄四药、合肥信风科技、江苏嘉逸医药、北京福瑞康正医药、北京科莱博医药、杭州和泽医药、大丰迪赛诺制药、上海创诺制药、齐鲁安替制药等。

据统计，2020年全球新发MM病例约17.6万，占全球新发癌症病例的1%。另外，据弗若斯特沙利文和Kantar Health统计，2021年美国、中国、欧洲五国和日本这四大市场的MM患病人数分别约为14.8万、12.6万、12.2万和2.8万人。

随着人口增长及老龄化趋势，加上早期较为有效的治疗方法和新药物的应用，患者生存时间显著延长，中国将成为接下来十年内患者数增加最快的国家，年复合增长率高达8%，到2030年患病人数有望增长到26.6万人，成为全球最大的MM患者市场。

据测算，从2017开始，全球8个主要国家（美国、欧洲G5、中国和日本，8MM= 8 major markets）的MM市场已接近150亿美元，预计将以6.7%的年复合增长率增长，在2027年有望达到278亿美元。其中，中国MM市场将从2017年的6.7亿美元增长到2027年的41.4亿美元，年复合增长率高达20.3%。

从临床适应症开发来看，骨髓纤维化、脑癌、硬皮病等适应症已进入临床开发，未来如若获批，对泊马度胺的市场开拓将带来更大利好。国内品种注册申报方面，泊马度胺得到了极高的青睐，近20家企业对此品种进行了仿制，国内市场的争夺早已正面开启，相信该品种未来的国内市场，会有一定程度的利好表现。

（来源：医药经济报）

02

礼来替尔泊肽再拓新赛道

GLP-1领域作为医药市场“顶流”，一举一动都吸引着行业的目光。

近日，在欧洲肝病学会（EASL）年会上，礼来公司公布了其GLP-1类药物替尔泊肽（Tirzepatide）在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者方面的2期临床试验SYNERGY-NASH的积极数据。

这些数据不仅为MASH这一目前尚无FDA批准治疗方法的疾病带来了希望，同时也显著提升了市场对礼来公司的信心。受此利好消息影响，礼来公司的股价本周大幅上涨，市值突破8000亿美元大关，股价创下历史新高，达到了849.99美元/股。

股价的显著上涨，反映了投资者对礼来公司未来发展前景的乐观预期。

市场分析人士普遍认为，如果替尔泊肽能够在后续的临床试验中继续保持这样的疗效，并最终获得FDA的批准，它将成为礼来公司新的收入增长点，进一步巩固其在医药行业的领导地位。同时，也推动了行业内的竞争和发展，其他公司需要加快研发步伐，提高自身产品的疗效和安全性，才能在市场上获得一席之地。

替尔泊肽跨界MASH？

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种严重的慢性肝脏疾病，它是由非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）进展而来的一种形式。MASH的特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，这可能导致进一步的纤维化、肝硬化，甚至肝癌。

MASH通常与代谢综合征紧密相关，包括肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常等病状。全球约有5%的成年人受到MASH的影响，在肥胖和2型糖尿病等代谢综征患病率较高的地区，MASH的发病率可能会更高。

弗若斯特沙利文数据显示，预计到2030年，全球NAFLD人群将达到24.3亿，MASH患者人数将达到4.9亿，NASH药物的全球市场规模有望突破300亿美元。这一预测为全球药企注入了强心剂，促使他们在MASH领域加大研发力度。

由于MASH的发病机制复杂且尚未完全明了，全球的制药企业正从多个可能的治疗方向进行深入探索。今年3月，Madrigal公司的甲状腺激素受体β（THR-β）抑制剂Resmetirom率先突破，成为市场上的领跑者。与此同时，被誉为“跨界神药”的GLP-1类药物，如同半路杀出的“黑马”，在MASH治疗领域展现出了令人瞩目的潜力。

作为一种GLP-1/GIP双受体激动剂，替尔泊肽最初于2022年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗2型糖尿病，其品牌名为Mounjaro。随后，在2023年11月，替尔泊肽又以Zepbound的品牌名获得了FDA的批准，用于体重管理。

在这一背景下，替尔泊肽的临床研究并未停歇。

SYNERGY-NASH是一项随机、双盲和安慰剂对照的研究，评估替尔泊肽在组织学证实的NASH和2或3期纤维化患者中的疗效和安全性。

研究共招募了190名活检证实为MASH、伴有纤维化f2或f3期且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）≥4的患者。他们按1:1:1:1的比例随机分配，接受每周一次，为期52周的替尔泊肽（5mg、10mg或15mg）或安慰剂皮下注射治疗。

结果显示，在MASH无恶化的前提下，各组中纤维化改善≥1期的患者比例分别为：安慰剂组29.7%，5mg组54.9%，10mg组51.3%，15mg组51.0%（p<0.05）。此外，三种剂量组中有71.7%至78.3%的患者NAS评分降低了≥2分，安慰剂组为36.7%。

替尔泊肽的多面性使其在医疗领域引起广泛关注，为制药行业带来了新的探索路径和市场前景。行业观点认为，随着临床研究的不断深入，GLP-1类药物有望成为MASH治疗的新选择，为患者带来新的希望。

MASH引爆“黄金赛道”？

SYNERGY-NASH临床试验中取得的积极成果，不仅为替尔泊肽增添了新的光环，也给Madrigal公司及其主要产品Resmetirom构成了一定的市场竞争压力。

6月5日股市早盘，Madrigal股价下跌大幅下跌，反映出投资者对这一新竞争态势的担忧。尽管Resmetirom作为首个获得FDA批准的MASH治疗药物在市场上具有先发优势，但替尔泊肽的出色临床试验结果可能会改变未来的市场格局。

患者群体庞大而治疗药物稀缺，使得MASH被众多医药企业视为具有巨大成长性的黄金赛道。

截至目前，有超过一百种针对MASH的潜在治疗靶点正在紧锣密鼓地研发中，或已进入临床试验阶段。这些靶点涵盖了多种不同的生物学途径和机制，包括但不限于THR-β类、GLP-1受体激动剂、成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物、肽基GLP-1/GCGR双受体激动剂等。

除了Resmetirom和替尔泊肽之外，处于研发后期的MASH适应症产品主要有：

诺和诺德的司美格鲁肽：作为一种GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽原本用于治疗2型糖尿病，但研究显示它在降低肝脏脂肪含量和改善肝纤维化方面显示出潜在的治疗效果。目前正在进行的III期临床试验旨在评估其在MASH患者中的疗效和安全性。

Akero Therapeutics的Efruxifermin (EFX)：作为FGF21类似物，Efruxifermin正在III期临床试验中进行评估。FGF21是一种具有保护肝脏、调节代谢和减轻炎症作用的蛋白质。Efruxifermin通过模拟这种天然激素的作用，可能有助于改善MASH患者的肝脏健康。

Inventiva的Lanifibranor：这是一种PPAR激动剂，尽管在III期临床试验中因安全性问题暂停了患者招募，但它在早期研究中显示出了改善MASH患者肝纤维化的潜力。

中国医药企业在MASH领域的发展不容小觑。歌礼制药的ASC41在52周的中期研究中显示出肝脏脂肪含量的显著降低，显示出良好的疗效和安全性。除此之外，众生药业、正大天晴、歌礼制药、雅创医药、拓臻生物等国内药企积极布局，部分企业的产品已经进入临床试验阶段。

尽管MASH药物的研发充满挑战，但随着对疾病机制的深入理解以及治疗方法的不断创新，MASH治疗领域正逐渐迎来曙光。随着替尔泊肽在SYNERGY-NASH临床试验中取得的积极成果，市场对MASH治疗药物的期待进一步升温。

企业之间的竞争不仅会加速新药的研发进程，同时也可能带来更加个性化和精准的治疗方案。随着更多临床试验的完成和新药的获批，预计未来几年内MASH治疗领域将迎来更多的突破和选择。

（来源：医药经济报）

03

BMS核药三期因供应短缺叫停

2024年6月4日，百时美施贵宝（下称BMS）表示目前已经暂停了核药RYZ101的3期试验的新患者招募，在与核药研发商RayzeBio发言人通过电子邮件证实后，表明暂停原因是RYZ101选择的核素——α粒子放射性同位素锕-225供应短缺。

核药研发偶尔会因供应限制而不得不暂缓进度，这已成为行业间的共识。只是，BMS身处核药这一看似永远没有寒冬的热门赛道，不得不以喊停3期临床试验为代价，亲身体验这一点。

毕竟，曾几何时，BMS以溢价约250%、总计41亿美元的大手笔收购核药新星RayzeBio。对于彼时肿瘤业务急需新鲜血液的BMS来说，此乃拓展业务板块的壮举，也是让业绩回升的豪赌。

核药超新星：成立3年，41亿美元卖身

2023年12月26日，BMS和RayzeBio公司宣布达成最终合并协议，根据该协议，BMS将以每股62.50美元的价格现金收购RayzeBio公司，总股本价值约41亿美元。据悉，该交易获得了BMS和RayzeBio公司董事会的一致批准。

核药超新星RayzeBio的故事一度被业内传颂：2020年成立，在管线中仅有三款产品的情况下，在三年内顺利完成4轮融资，融资总额达到4.18亿美金。也是在三年时间内，RayzeBio在资本预冷的2023年逆势上市，并且成功筹集了3.11亿美金，成为当年美股生物科技领域的第二大IPO典型案例。不仅如此，就在上市三个多月后，RayzeBio被BMS以41亿美金、溢价250%收购。

将RayzeBio称为“风口上的猪”似乎有失公允。

RayzeBio的新型专有肽RYZ801，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3），用于基于锕的放射性疗法治疗肝细胞癌，目前正在进行IND研究。此外，针对CA9的管线目前也进入了IND。

RayzeBio的潜在BIC管线中，最受瞩目的便是RYZ101。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2（SSTR）的放射性核素偶联药物（RDC）。这款药物与目前大部分核药最大的区别在于其选择的核素。

核素即放射性同位素，指可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线，破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭增殖的癌细胞。目前在RDC领域使用的核素主要以β核素为主，例如诺华的明星核药Lutathera，选择的β核素放射性同位素。

而RYZ101则选择了α粒子放射性同位素锕-225作为核素。与β粒子相比，α粒子可以提供比β粒子高400倍的能量，导致更频繁的双链DNA断裂，从而杀灭肿瘤细胞。理论上，RYZ101在疗效上有望比选择β核素的核药更胜一筹。

RYZ101正迈向用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的3期临床试验阶段，以及用于治疗小细胞肺癌和其它潜在肿瘤的早期开发阶段。不管是从研发进度还是治疗潜力来看，RYZ101都有可能成为GEP-NETs领域新疗法的潜力；一旦成功，或将为核药的研发开辟一条新道路。

BMS也正是看中了这一点。

值得一提的是，除了RayzeBio的临床前景之外，BMS对RayzeBio即将在印第安纳波利斯建成约6000万平方米的工厂也表示出兴趣。此前，RayzeBio就在官网上表示，正在逐步建设该工厂生产锕-225的能力。

可以说，BMS在收购之初，就将核药供应链的完善纳入了今后业务规划的考量中，但仍然难逃同位素短缺的怪圈。

锕-225供应：关键一步慢半拍，加速投产来不及

在提及创新药研发的多种不易时，核药的研发难度又因其特性而被单独列出。供应链、合适的同位素的选择、药物疗效和运输中的物流环节等，对于一家Biotech尤其是初创Biotech来说，都是需要攻克的难点。其中，供应链更是影响核药销售的关键因素之一。与可以长时间保存的普通药物不同，核药中核素半衰期非常短，导致核药保质期可能只有几天。这就要求药企不但要有生产能力，还要有配送能力。

以比BMS更早斥巨资引进核药管线的诺华，也比BMS更早面临相同的问题。

2022年3月，诺华的Pluvicto获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。2023年一季度，在供应极度紧张的情况下，Pluvicto销售额仍然达到了2.11亿美元，同比增长18%，超出华尔街11%的预期。同年二季度，Pluvicto继续放量，销售额为2.4亿美元。这也使得，上半年Pluvicto销售总额达到4.5亿美元。业界认为，不出意外，Pluvicto在2023年的销售额将轻松超过10亿美金，由此跻身重磅炸弹行列。

而Pluvicto在2023年的实际销售额为9.8亿美元。尽管亮眼，却没有释放出全部潜能。原因正是出在供应上。

由于需求量巨大，Pluvicto因同位素供应短缺导致产能不足，从而造成巨大的临床需求缺口；另外，该种药物保质期只有几天，无法提前储备，限制了Pluvicto的广泛应用。迫使诺华暂停患者的招募工作。在所有化疗均没有意义的情况下，本应迎来活命希望的患者只能等待数月，听凭运气。

而BMS的看中的RYZ101，其选择的核素锕-225半衰期为10天，在自然界中极少，必须人工合成。而国际上，用于临床研究或药物合成用的锕-225同位素主要利用钍-229衰变产生，每年产量不足2.5居里，曾创下100万美金/mCi（毫居里）的价格极值，被称为“地球上最稀有的药物”。

尽管多国加入锕-225量产竞争，但由于BMS前期对锕-225的生产进度把控不足，RayzeBio2023年于印第安纳波利斯建造的量产锕-225核素以及核药制剂的工厂到现在还未完全投入使用。慢了“关键一步”的后果，就是RYZ101的3期临床暂停，被迫上演与竞对诺华别无二致的一幕。

诺华的警钟没有震醒竞对BMS，但却给阿斯利康带来解法。

2024年3月，阿斯利康宣布收购核药公司Fusion Pharmaceuticals（下称Fusion），交易对价为24亿美元。

Fusion恰巧也正在进行锕系元素治疗前列腺癌的2期研究。Fusion公司目前最领先的研发项目是前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的放射性疗法——FPI-2265，该疗法作为转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）的治疗方法，正在进行2期临床试验。FPI-2265递送放射性同位素正是锕-225。

尽管光芒比不上超新星RayzeBio，但Fusion的锕-225生产设施已于2024年1月全面投入运营。这意味着阿斯利康在收购Fusion时，起码不会有2期临床被迫喊停的后顾之忧，也有助于让后续的商业化之路更加通达。

全球同位素量产加速

锕-225量产道路险且长，多国纷纷加入产能竞争。

2021年，加拿大核实验室（CNL）和德国ITM同位素技术慕尼黑公司（ITM Isotope Technologies Munich SE）签署的合作备忘录，合作推进锕-225生产技术的研发和工业化应用。加拿大核实验室还在2023年与萨斯喀彻温大学核创新中心达成协议，进一步助推锕-225的产量提升30倍以上。

2022年，俄罗斯原子能医疗保健公司（Rusatom Healthcare）副总经理科贝索娃表示，俄罗斯国家原子能集团公司（Rosatom）已准备在奥布宁斯克开始建设欧洲最大的放射性药物生产厂，计划最快于2025年商运，建设费用约为90亿卢布，产能为8.9万居里/年。它将生产最常用的放射性药物（如碘-131、钐-153和钼-99），以及某些有前景的放射性药物（如镥-177、锕-225和镭-223）。

国内方面，2024年初，中国科学院近代物理研究所核化学室研究员秦芝团队，利用兰州重离子加速器研究装置（HIRFL）提供的束流轰击金属钍靶，采用自主研制自动化分离设备，制备出医用同位素锕-225。相关成果申请授权了一项发明专利《一种分离锕-225的自动化处理装置及其操作方法》。

据悉，秦芝团队利用HIRFL提供的束流轰击金属钍靶，打通了医用同位素锕-225的化学分离纯化流程，并采用自主设计加工的自动化分离系统，实现了医用同位素锕-225的高效、可重复的批量化分离纯化，避免了繁琐的手动操作和高剂量放射性对操作人员带来的潜在风险。此项突破有望改变国内锕-225全部依赖进口的局面。

企业也加入锕-225商业生产市场。

医疗放射性同位素公NorthStar与2023年在美国实现治疗用放射性同位素锕-225的商业生产。一台定制的IBA Rhodotron TT 300-HE电子束加速器已经交付给NorthStar在威斯康星州Beloit的Ac-225新生产基地。这一设施将专门用于生产无载体添加的锕-225。

成立于2023年，坐落于广东省，由英国双院士领衔，合作清华核研院的磐美迪控股（深圳）有限公司聚焦“地球最稀有的药物”Ac-225的研发、生产、销售，致力于突破与解决我国长期依赖进口的技术和产能双瓶颈。

回到BMS，这家跨国巨头的补救措施无法改变RYZ101 在3期试验暂停患者招募的事实，不过其已有的举措或许会让RYZ101在后续的商业化道路上少一些阻碍。2024年3月，BMS支持的核药企业Ratio与CDMO PharmaLogic扩大制造协议，尽力确保商业GMP级供应链。

此外，RayzeBio的发言人也一再强调，目前所有参加ACTION-1 的患者都将继续接受治疗，并计划在第三季度恢复新患者招募。

（ 来源： 动脉新医药）