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CAR-T疗法已经变革了血液癌症的治疗，让不少患者看到治愈的希望。然而仍然有很多患者接受CAR-T治疗后只能获得部分缓解或者没有应答。如何进一步增强和延长CAR-T疗法的效果是CAR-T领域的重要研发方向之一。近日，哈佛大学Wyss研究所科学家领衔的研究团队在《自然》子刊Nature Biomedical Engineering上发表的研究提供了一种增强CAR-T疗法效果的新策略。科学家们通过皮下注射，构建了模拟人体淋巴结功能的T细胞增强支架（T-cell enhancing scaffolds，TES）结构。这些TES结构在小鼠模型中已经表现出显著增强CAR-T细胞疗法效力的潜力。研究人员指出，这可能为进一步改良CAR-T疗法的效果提供一种简便有效的方法。

目前增强CAR-T疗法的策略有很多种，包括对CAR-T细胞进行进一步基因工程改造，植入表达细胞因子的转基因，或者敲除免疫检查点蛋白等等。这些策略虽然有望进一步提高CAR-T细胞的抗癌效果和持久性，但是也让CAR-T细胞的制造过程变得更为复杂。

哈佛大学和丹娜法伯癌症研究所的科学家另辟蹊径，采用了模拟人体淋巴结功能的思路。人体淋巴结的功能之一是激活经过淋巴结的T细胞，促进它们的成熟和分裂。为了模拟淋巴结的功能，科学家们设计了可被生物降解的支架材料，这些材料在皮下注射后会聚成一团，形成一个像淋巴结一样的小球，支架材料中携带着刺激CAR-T细胞增殖的细胞因子IL-2，以及激活CAR-T细胞上CD3和CD28受体的抗体。当血液循环中的CAR-T细胞经过这种名为TES的结构时，它们的活性和持久性会被进一步增强，从而具有更高的抗癌能力。

▲T细胞增强支架的作用原理（图片来源：参考资料[2]）

在小鼠模型中，携带恶性肿瘤的动物如果只接受低剂量CAR-T疗法的治疗，很快就会因为肿瘤负担过重而死去。而在皮下植入了TES的动物生存时间显著延长，肿瘤生长的速度也显著减缓。同时携带IL-2，抗CD3和抗CD28抗体TES的效果尤其明显。

▲TES在小鼠模型中显著提高CAR-T细胞疗法效果并延长小鼠生存期（图片来源：参考资料[2]）

研究人员表示，虽然小鼠模型中的结果仍然需要在人体试验中得到验证，但是这一策略可能为进一步改良CAR-T疗法提供了一条简便的渠道。

致力于开发新一代CAR-T疗法的新锐公司Lyell Immunopharma已经获得这一技术的授权并将其用于该公司的新一代CAR-T细胞疗法LY119中。这款靶向ROR1的CAR-T疗法结合了多种增强CAR-T疗法功效的基因工程和表观遗传学手段。该公司预计将在今年向美国FDA递交IND申请，开展治疗实体瘤的临床试验。

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参考资料：

[1] Boosting CAR-T cell therapies from under the skin. Retrieved June 13, 2024, from https://wyss.harvard.edu/news/boosting-car-t-cell-therapies-from-under-the-skin/

[2] Zhang et al., (2024). Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells. Nature Biomedical Engineering. https://doi.org/10.1038/s41551-024-01216-4

[3] LYL119, a Preclinical ROR1-Targeted CAR T-Cell Product Incorporating Four Novel Reprogramming Technologies Designed to Enable Functional Cell Therapy for Solid Tumors. Retrieved June 13, 2024, from https://ir.lyell.com/static-files/bdcb4b04-297d-4a83-86b0-4c9a22c6078c

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