靶向突破：精准攻略非小细胞肺癌的MET迷局|egfr|nsclc|小细胞|美国临床肿瘤学会|肺癌|肿瘤细胞|靶向突破

前言

间质上皮转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）中重要的驱动基因之一，其通过激活多种通路影响肺癌细胞的存活、增殖和侵袭。常见的MET异常包括MET 第14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）、MET 基因扩增、MET蛋白过表达，其中继发性MET基因扩增/过表达是EGFR突变NSCLC患者经EGFR-TKI治疗的重要耐药形式。近年来，针对MET异常的诊疗在临床上取得显著进展，给患者带来了更多希望和治疗选择。本文邀请浙江大学附属第一医院周建娅教授介绍MET基因及其信号通路、MET异常检测方法，以期为MET抑制剂的精准诊疗提供参考。

MET通路异常贯穿肿瘤发生和发展

MET基因，位于人类7号染色体长臂（7q21-31）上，全长约125 kb，由21个外显子和20个内含子组成，其编码分子量约150 kDa的MET蛋白前体，经局部糖基化后生成一个190 kDa的糖蛋白，该糖蛋白进一步剪切为α亚基和β亚基，两者以二硫键连接形成一个异源二聚体‐酪氨酸激酶受体，即为MET蛋白，也被称为肝细胞生长因子受体。肝细胞生长因子（HGF）是目前发现的MET的唯一配体，是间质细胞在发育过程中产生和分泌的旁分泌信号分子。成熟的活性HGF是由α链和β链通过二硫键形成的二聚体。只有当Met和HGF的α链完全结合时，才能完全诱导HGF/MET信号通路的激活。在生理状态下，HGF/MET信号通路的激活，负责调控多种生物学过程，包括细胞发育、增殖等，这对于多细胞生物体的完整性至关重要。而HGF/MET信号通路的失调或异常不仅可以诱导肿瘤的发生，而且还会导致肿瘤的侵袭、增殖、血管生成和转移扩散等¹。

图1 MET/HGF信号通路主要机制²

MET异常形式多样

MET信号转导通过多种机制发生失调或异常，包括MET 基因改变（如突变、扩增、融合）或MET蛋白过表达。

MET ex14跳突：MET 14外显子的基因突变会引起14外显子跳读，使得含有E3泛素连接酶c-cbl结合位点的近膜结构域缺失，进而引起下游信号的持续激活，最终成为肿瘤的驱动基因。MET抑制剂在晚期METex14跳突NSCLC患者中展示了可观的疗效和可耐受的安全性，证明METex14跳突可作为筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。

MET基因扩增：MET基因扩增分为原发性扩增和继发性扩增。MET原发性扩增在肺腺癌中发生率为1%~5%。MET 继发性扩增是EGFR 突变患者EGFR-TKI治疗后一种常见的耐药形式，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物。MET基因扩增在EGFR第1代和第2代靶向药物获得性耐药中的比例为5%~20%，在EGFR第3代靶向药物的获得性耐药占比最高可达30%³。

MET蛋白过表达：MET蛋白过表达可在通过多种机制被肿瘤细胞诱导激活。其不仅是EGFR-TKI耐药的主要机制之一，也是MET靶向治疗获益的不良预测指标。MET蛋白过表达作为生物标志物在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益情况尚需进一步研究。

图2 NSCLC中MET异常的发生率和临床意义

MET异常的精准检测是指导后续治疗的关键

精准检测NSCLC 中 MET 异常形式对于指导后续治疗至关重要。目前，针对MET ex14跳突和MET基因扩增的检测，临床上已经有很多行之有效的检测路径和标准。随着《非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）》⁴的公布，MET蛋白过表达的规范化检测也有了明确的方向。这份共识综合了多项临床试验的数据，为专家们提供了坚实的参考依据，SAVANNAH研究亦是形成该共识的一个关键参照点。

表1 NSCLC MET检测路径

SAVANNAH研究⁵是一项评估赛沃替尼联合奥希替尼对在接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效及安全性的Ⅱ期、单臂研究。

图3 SAVANNAH研究设计

在该研究中，MET 过表达的检测采用Ventana MET（SP44）IHC标准实验流程，并在BenchMark Ultra全自动免疫组织化学染色仪上进行检测，使用OptiViewDAB Detection Kit试剂用于显色。通过免疫组织化学（IHC）联合荧光原位杂交（FISH）检测，62%的患者确认为MET过表达和/或MET 扩增阳性（IHC 50+和/或FISH 5+，即≥50% 的肿瘤细胞强着色和/或FISH 检测MET GCN≥5 或MET/CEP7≥2），其中34% 的患者为高水平MET 过表达/高水平MET 扩增（IHC 90+和/或FISH 10+，即≥90% 的肿瘤细胞强着色和/或FISH 检测METGCN≥10）；29% 的患者为高水平MET 过表达（IHC90+，即≥90%的肿瘤细胞强着色）。同时，SAVANNAH 研究探索了奥希替尼耐药后MET 蛋白过表达潜在获益人群新阈值的数据。结果表明，若将≥90%肿瘤细胞强着色作为阈值区分高水平MET过表达人群，该部分人群相较于阳性人群接受赛沃替尼和奥希替尼联合治疗的疗效出现了进一步改善。因此，检测结果呈现不同染色强度MET阳性肿瘤细胞百分比，有助于为后续用药提供参考信息。

图4 SAVANNAH 研究中IHC/FISH检测MET的阳性率

专家点评

诊断技术的进步和靶向MET药物的研发，显著推动了NSCLC的精准诊疗。在这一领域，精准检测多样化的MET异常形式是关键挑战。尤其是发生率较高的MET蛋白过表达，其精准诊疗备受临床关注。《非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）》为临床医生提供了规范化的检测路径，确保MET蛋白过表达的精准检测，这对于后续治疗的指导及MET抑制剂的研发至关重要。SAVANNAH研究也为我们提供了关于IHC检测MET蛋白过表达的重要性及其作为治疗潜在治疗靶点的关键见解，利用组织进行IHC或FISH检测，可能发现更多MET过表达和/或MET扩增患者。IHC90+和/或FISH10+这一阈值似乎能更好地筛选出潜在获益于赛沃替尼联合奥希替尼的患者。当前，对于携带MET ex14跳突的NSCLC，MET抑制剂已展现出了新生的治疗活力；而对于EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达的NSCLC，MET与EGFR双重抑制的治疗策略也在积极探索中，其临床应用的最佳标准仍在演进。随着我们对MET信号通路的理解不断加深，未来有望为患者提供更加个性化和有效的治疗方案。

专家简历

周建娅教授