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对新型降糖药的临床应用仍存疑惑？专家为您答疑解惑。
中国糖尿病患病人数居全球首位，糖尿病防治任重道远。随着科技的进步，越来越多的新型降糖药物问世并进入临床应用，但是，即使降糖手段愈来愈丰富，血糖达标率仍不容乐观——研究显示，我国已接受治疗的糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）达标率仅为50.1%[1]。正确、合理应用降糖药物对于提升患者达标率十分重要。
新型降糖药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是基础胰岛素类似物德谷胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RA）利拉鲁肽的联合制剂，其诞生为糖尿病临床治疗提供了新选择。由于德谷胰岛素利拉鲁肽注射液进入我国临床已有1年多的时间，临床医生对其应用仍有困惑亟待解答。
基于此，“医学界”特别邀请四川省人民医院张敏教授，就新型降糖药的应用证据和经验向广大医务工作者进行分享。
Q1
医学界：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是怎样发挥作用的？临床中在哪些情况下，建议使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗？
张敏教授：
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过德谷胰岛素、利拉鲁肽双组分作用于双受体——胰岛素受体和GLP‑1受体，发挥协同作用。德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织器官，有效控制空腹血糖（FPG）。利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等组织器官，降低FPG和餐后血糖（PPG）。研究显示，该药双组分可针对2型糖尿病（T2DM）的多重病理生理机制发挥作用，较单组分降糖效果更强、不良反应更少[1]。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的应用范围较为广泛，研究显示[2-12]在多种临床使用情境下均能带来血糖和体重获益，降低低血糖风险，其中包括起始治疗和转换治疗。结合《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[1]（以下简称《指导建议》）以及临床实践经验，建议以下几种情况使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗：
● 用于口服降糖药（OAD）治疗血糖不达标患者的起始注射治疗：患者在生活方式干预和OAD联合治疗3个月HbA1c不达标时，可以将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为二联治疗方案的选择之一。这也是临床中应用较多的情况。
● 用于其他注射类降糖药治疗的转换治疗：
患者已经使用基础胰岛素或GLP-1RA治疗3个月HbA1c不达标时，可以将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为转换治疗方案的选择之一。
正在使用基础胰岛素联合GLP-1RA治疗或每日多次胰岛素注射治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数的患者，可以转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗。
接受短期胰岛素强化治疗的患者，高糖毒性得到解除之后，根据患者的胰岛功能、血糖水平、胰岛素使用剂量和患者治疗意愿等，可以转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为后续治疗方案。
Q2
医学界：您认为，对于需要起始/转换为基础胰岛素治疗的患者人群，起始/转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是否为优选方案？
张敏教授：
在大量循证医学证据[2-12]的支持下可以看到，起始/转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可以“增效减副”地使目标患者获益。
在降糖有效性方面，已有证据显示，采用不同作用机制的降糖药物早期联合治疗，可以降低T2DM患者的HbA1c水平，提高血糖达标率，并获得更持久的血糖控制[1]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可通过“机制互补、靶向作用”调节葡萄糖稳态，促进血糖达标，起始或转换治疗有助于实现早期联合治疗，尽早获益。
在安全性方面，与单独补充外源性胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液不仅增强降糖效果，提高HbA1c达标率，还减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险，并简化了治疗方案[1]。而单独补充外源性胰岛素虽然能够有效降低HbA1c，但也会带来体重增加和低血糖风险[1]。
2023年美国糖尿病协会发布的《糖尿病诊疗标准》将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液分类为降糖效果非常高的降糖药物[13]。循证医学证据也证实了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在起始和转换治疗方案中的有效性与安全性，研究显示[1]，对于口服降糖药血糖控制不佳的T2DM患者，联合德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗较联合基础胰岛素治疗HbA1c降幅更大，低血糖和体重增加的风险更小，并可获得更持久的血糖控制效果，在改善胰岛β细胞功能方面更优。
此外，《指导建议》提出，接受短期胰岛素强化治疗的患者，高糖毒性得到解除之后，根据患者的胰岛功能、血糖水平、胰岛素使用剂量和患者治疗意愿等，可以转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为后续治疗方案，年轻、体重指数（BMI）高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定胰岛功能的患者更适合转换为此方案。
综上，在没有GLP-1RA使用禁忌症的情况下（如甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往史或家族病史的患者、多发性内分泌腺瘤病2型患者），起始/转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是优选方案。
Q3
医学界：尽管德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可为患者带来多重获益，但临床医生仍然担心作为其组分之一利拉鲁肽的胃肠道反应，您是如何处理这些问题的？
张敏教授：
胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻和便秘等）是利拉鲁肽的常见不良反应，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。临床使用可从小剂量起始，逐渐加量[14]。
让人欣慰的是，DUAL I研究表明，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的胃肠道不良反应发生率显著低于利拉鲁肽单药治疗[15]。那么具体该怎样调节德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量来进一步减少胃肠道不良反应呢？结合《指导建议》和临床实践经验，我们建议如下：
1剂量单位德谷胰岛素利拉鲁肽注射液含有1U德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液中利拉鲁肽的起始剂量较小，如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液用于既往OAD治疗的起始治疗时，建议从10剂量单位（10U德谷胰岛素和0.36mg利拉鲁肽）起始[1]。
从GLP‑1RA或基础胰岛素治疗转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，或从多次胰岛素注射治疗或者短期胰岛素强化治疗之后转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，建议起始剂量不超过16剂量单位（16U德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽），再遵从缓慢递增的原则，尽量避免超过首次起始0.6mg利拉鲁肽可能带来的一过性胃肠道不良反应[1]。
Q4
医学界：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在T2DM患者中具有体重获益，那对于非肥胖/超重的T2DM患者而言，这会不会不利于体重管理？您是如何看待这个问题的？
张敏教授：
由于利拉鲁肽对食欲的抑制作用减少了能量摄入，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗相较于胰岛素治疗时具有额外的体重获益[1]，细心的医生会关注到这个问题：对于非肥胖/超重患者，应用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是否会不利于体重管理。这个问题需要分几个角度来看。
从体重获益幅度来看，对于利拉鲁肽来说，其导致体重下降的重要影响因素是BMI，BMI较大的人群体重下降更明显[16]。从DUAL系列3期临床研究看，中国人群的基线BMI低于国外欧美人群基线BMI，因此德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的体重获益幅度较欧美人群小，甚至在DUAL Ⅰ China研究中，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液并未导致体重下降，而是较基础胰岛素减少了体重的增加[1]。
从德谷胰岛素利拉鲁肽注射液剂量来看，如前所述，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液起始剂量较小，其中利拉鲁肽的用量也偏小，而利拉鲁肽的体重下降具有剂量依赖性[16]。
从体重管理内涵来看，减重不仅是控制体重和BMI本身，更重要的是减少体内过量的脂肪沉积，降低体脂率，增加骨骼肌的质量[17]。利拉鲁肽对减少内脏脂肪重量作用明显，因此对于体重正常但存在中心型肥胖的患者，其可以减少内脏脂肪的沉积和腰围[16]。
综上所述，非肥胖/超重T2DM患者并非使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的禁忌症，仍可使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，但对于消瘦患者应避免应用。用药前需要评估患者的BMI、腰围及内脏脂肪情况，注意小剂量起始，逐渐增量，用药过程中监测患者的体重、腰围变化。
专家简介
张敏 教授
医学硕士，硕士研究生导师
现任四川省医学科学院∙四川省人民医院老年内分泌科主任医师。
中国老年医学会内分泌分会委员
四川省医学会内分泌专委会委员
四川省医师协会内分泌代谢科医师分会委员
四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会常务委员
四川省中西医结合内分泌专业委员会常务委员
四川省老年医学学会内分泌代谢及糖尿病专委会委员
以第一作者，通讯作者身份共发表文章30余篇，主持多项省、部级课题，获成都市科技进步奖、四川省科技进步奖。
参考文献
[1]《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议. 中华糖尿病杂志，2023，15(03):209-215.
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[14]中华医学会内分泌学分会，中华医学会糖尿病学分会. 胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识. 中华内科杂志，2020，59(11):836-846.
[15]Gough SC, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(11):885-93.
[16]陆菊明. 2型糖尿病体重管理的重要性及利拉鲁肽的应用优势. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(11):1054-1056.
[17]姬秋和, 陈莉明, 郗光霞, 等. 2型糖尿病患者体重管理专家共识. 国际内分泌代谢杂志, 2022, 42(1) : 78-86.
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