新发现！华中科技大学揭秘癌症治疗全新靶点|华中科技大学|治疗|癌症|细胞|美国临床肿瘤学会|耐药性|靶点|高尔基

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作者：Rainbow

导读：结直肠癌（CRC）是全球癌症发病率和死亡率的第三大原因。

6月15日，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Golgi dispersal in cancer stem cells promotes chemoresistance of colorectal cancer via the Golgi stress response”的研究论文，本研究揭示了高尔基体扩散在调节CRC细胞化疗耐药性中的作用。机制上，高尔基体扩散是高尔基体应激反应的一种特殊形式，它增强了蛋白质和囊泡的运输。缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应的策略可作为结直肠癌的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06817-0

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球癌症发病率和死亡率的第三大原因。年轻人的死亡率继续上升。化疗是术后、晚期或转移性结直肠癌的主要治疗方法，可最大限度地降低术后复发风险并延长生存期。然而，化疗耐药的发展严重抑制了化疗的效率，并导致治疗失败。化疗耐药性通常是由于癌症干细胞（CSCs）的存在而发生的，这些干细胞可能对治疗具有内在耐药性，或者由肿瘤微环境外在诱导获得耐药性。因此，研究CSCs化疗耐药的具体机制以开发更有效的CRC疗法至关重要。

高尔基体扩散是细胞质对DNA损伤的反应，导致高尔基体形态发生巨大变化，从核周带到散布在整个细胞质中的点状片段。高尔基体膜通过高尔基体磷酸化蛋白3（GOLPH3）与非常规肌球蛋白MYO18A和F-肌动蛋白连接，它们施加拉伸应力，将高尔基体拉伸到细胞核周围并促进运输。化疗药物（如喜树碱和多柔比星）诱导的DNA损伤导致GOLPH3通过DNA-PK磷酸化，从而触发高尔基体扩散。有趣的是，GOLPH3已被确定为一种在人类恶性肿瘤中扩增的致癌基因，并在人类尿路上皮膀胱CSCs中过表达。通过消耗GOLPH3来干扰高尔基体的扩散会降低HeLa细胞对DNA损伤剂的抵抗力。 然而，高尔基体在结直肠CSCs中的扩散及其调节CRCs化疗耐药性的机制仍不清楚。

高尔基体负责蛋白质和囊泡的翻译后修饰和转运。当细胞需求超过高尔基体的能力时，就会触发高尔基体应激反应。高尔基体应激反应诱导高尔基体分解或碎裂，已在多种疾病中报道，包括病毒感染、神经退行性疾病和肝脏疾病。高尔基体应激反应通过转录因子E3（TFE3）途径防止细胞凋亡。TFE3被去磷酸化并转位到细胞核，激活TFE3靶基因的转录，包括糖基化酶和囊泡转运蛋白。值得注意的是，由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散在形态学上与高尔基体应激反应引起的高尔基体变化相似。然而，目前尚不清楚由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散是否是高尔基体应激反应的一种形式。

研究发现

在研究中，研究人员证明了化疗药物引起的DNA损伤触发了高尔基体在CRC细胞中整个细胞质的扩散。此外，结直肠CSCs比非CSCs表现出更大程度的高尔基体扩散，这依赖于GOLPH3。高尔基体扩散是CRC细胞在用DNA损伤剂处理后存活所必需的。此外，高尔基体的扩散通过TFE3途径诱导高尔基体的应激反应，并增强了蛋白质和囊泡的运输。ABCG2通过高尔基体应激反应增强并促进药物外排。因此，研究人员确定了一种独特的高尔基体应激反应形式，对细胞对化疗药物的反应具有深远的影响。