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我国是肺癌大国，数据显示，2022年我国肺癌新发与死亡病例数分别为106.06万例与73.33万例，其中约80%-85%左右的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）[1,2]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC临床诊疗中重要的治疗靶点，临床中约5%左右的NSCLC患者会出现ALK融合[2]。此前多项研究提示，阿来替尼显著延长了患者无进展生存期（PFS），更为患者带来了长生存获益[3-5]，助力ALK阳性晚期NSCLC成功实现“慢病化”，在临床抗肿瘤治疗领域留下了浓墨重彩的一笔。

近期，医脉通特别邀请到同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授与许亚萍教授，结合既往临床循证证据及临床实践经验就阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC临床诊疗多方面优势进行了深析与分享。

疗效卓群，阿来替尼助力ALK阳性晚期NSCLC患者拥有“长生存”

靶向治疗的出现在NSCLC临床诊疗中具有里程碑式的意义，无数患者生存因此得到了显著延长，其中ALK阳性NSCLC患者临床获益尤为显著，ALK突变也因此被视为“钻石突变”。阿来替尼作为针对“钻石突变”的代表药物，其卓越的疗效及出色的安全性此前先后在ALEX、J-ALEX以及ALESIA研究中得到了反复验证[3-5]，任胜祥教授表示。

ALEX研究证实，在全球人群中，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗可显著提升患者PFS与OS获益[5]，而ALESIA研究进一步提示阿来替尼在亚洲患者中更具临床优势。数据显示，相较于克唑替尼，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者一线治疗中位PFS可达41.6个月，5年OS率高达66.4%，可降低患者40%的死亡风险，为目前患者死亡风险降低幅度最大的ALK-TKI[3]。

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图1,2 ALESIA研究PFS、OS数据（左右滑动）

不仅如此，一项针对包括阿来替尼在内多款ALK-TKI以及化疗在ALK阳性NSCLC患者临床治疗中的疗效与安全性差异进行评估的Meta分析显示，在亚洲患者中，接受阿来替尼治疗的患者可获得相对更优的PFS数据，而在另一项Meta分析中不仅可观察到相似的PFS数据结果，且进一步提示阿来替尼可为亚洲患者带来更长的OS，是目前唯一能明确为患者带来长生存获益的的ALK-TKI[6,7]。

许亚萍教授指出，基于目前的循证医学证据可以看出，阿来替尼不仅可显著提升患者生存获益，且其为患者带来的获益在多款ALK-TKI中也属于出类拔萃的存在。除此之外，阿来替尼为患者带来的长生存获益，使ALK阳性晚期NSCLC成功实现“慢病化”，更让患者看到获得“临床治愈”的希望。

不仅如此，既往研究显示，当患者接受TKI治疗过程中出现疾病进展，阿来替尼等二代ALK-TKI耐药机制相对明确，以ALK依赖性耐药突变为主并主要富集于G1202R突变，相关研究数据显示，三代ALK-TKI可覆盖多种临床常见ALK-TKI耐药突变靶点，并可为二代ALK-TKI耐药患者带来持续的生存获益，这将成为进一步提升患者长生存获益、优化患者治疗方案的关键一环[8-10]。

目前，ALK阳性NSCLC临床诊疗愈加强调“全程管理”，因此患者一线治疗药物的选择便显得至关重要，这不仅关乎患者抗肿瘤治疗初期的疗效，对患者后续治疗亦将产生一系列影响。就目前现有研究数据来看阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗可帮助患者同时实现PFS与OS的双重获益，兼顾了短期与长期疗效，是患者一线治疗毫无争议的首选方案之一，而随着三代ALK-TKI的加入，患者后线治疗的药物选择愈发丰富，相信未来ALK阳性NSCLC患者生存将得到进一步延长，任胜祥教授说道。

兼顾安全性与耐受性

阿来替尼为患者打造“高质量长生存”

正所谓“疗效，吾所欲也。安全性，亦吾所欲也。”随着患者生命的延长，患者治疗过程中的生存质量逐渐受到临床的关注，并成为了患者OS重要的预测指标[11]。良好的安全性不仅将有助于改善患者生活质量，也可提升治疗的依从性保障患者长期稳定地接受ALK-TKI靶向药物治疗，任胜祥教授强调道。

在ALEX以及ALESIA两项Ⅲ期RCT中，接受阿来替尼一线治疗的患者3级及以上不良反应（AE）发生率分别为52%与48%，阿来替尼也成为了临床中为数不多的在RCT中3、4级AE发生率优于克唑替尼的ALK-TKI[3,5]。此外，在导致患者治疗药物剂量减少、暂时或永久性停止治疗方面，阿来替尼同样展现出了优于克唑替尼的临床数据，可以看出阿来替尼不论是在全球患者还是亚裔患者中均具有出色的安全性[3]。更为关键的是，ALEX研究患者报告结果数据显示，阿来替尼组患者经评估的HRQoL改善持续时间较克唑替尼组更长，证明与克唑替尼相比，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，可使患者在一定程度上拥有更好的生存质量[12]。

此外，相关药物代谢动力学研究显示，阿来替尼在与一些CYP3A代谢的药物同用时，不需要对药物剂量进行过多调整，这不仅为部分合并有慢性基础疾病的患者增添了又一份用药保障，也可减少临床医生在为患者选择治疗药物时减少更多用药顾虑[13]。

任胜祥教授指出，阿来替尼是目前针对ALK阳性晚期NSCLC一线治疗应用的最为广泛的ALK-TKI，2022年由周彩存教授发起并公布的《2022非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研白皮书》显示，半数以上的患者一线治疗会采用阿来替尼，且在不同ALK-TKI中具有最高的患者满意度[14]。可以看出，阿来替尼杰出的疗效以及安全性，为患者带来了卓越的生活质量，并得到了临床医生与患者一致认可。

用“实例”说话

阿来替尼助力患者回归正常生活

阿来替尼2018年获批上市至今已有6年时间，在此期间阿来替尼在RCT中所取得的临床数据被真实世界患者不断反复验证。时至今日，阿来替尼已为超过7万例患者带来了“‘生’的希望”，使无数家庭焕发新生。

任胜祥教授介绍道：“2017年，我曾接诊过一名肺癌患者，该患者是一名年轻男性患者，经过相关检测后确诊为Ⅲb期（cT1bN3M0）ALK阳性肺腺癌，随后患者通过入排标准入组至ALESIA研究中，并随机接受阿来替尼（600mg bid po）进行治疗。该患者在接受阿来替尼治疗后的3个月内，肺部病灶便得到明显改善，病灶直径由2.4cm缩减至1.4cm，淋巴结转移灶亦得到明显消退。该名患者在随后的治疗过程中，虽然曾出现过蛋白尿、贫血、肌酸磷酸激酶增高等可能与治疗药物相关的AE，但多数为1级AE，未进行相关对症治疗即可恢复，此外患者曾因病毒感染出现发热的症状，在接受对症治疗时也未对患者抗肿瘤治疗造成任何影响。时至今日，患者仍在持续接受阿来替尼进行治疗，肺部病灶并未出现明显进展。”

该患者长达7年的持续治疗时间充分体现出了阿来替尼在疗效以及安全性上的优势，患者在接受阿来替尼治疗后不仅可以在短时间内获得肿瘤缩小，且获得了深而持久的肿瘤缓解。与此同时，患者治疗期间所发生的治疗相关不良事件（TRAE）多为1级，且未对患者治疗产生明显负面影响，生活质量也得到了充分保障。虽然患者肿瘤病灶并未完全消失，但患者可以拥有高质量的带瘤生活状态，正常参与家庭、社会活动，从某种意义上讲该名患者已经得到“治愈”，这些对于一名年轻患者而言十分重要，任胜祥教授如是说道。

随后许亚萍教授补充道，此例患者在前不久的随访复查中发现其颅内可能出现肿瘤转移，但这并不意味着患者需要立刻选择更换靶向治疗药物，对于出现局部转移的患者，国内指南指出，仍可考虑采用“原TKI治疗+局部治疗”的方案继续进行治疗，因此该患者未来或可考虑通过“阿来替尼联合脑部放疗”方案继续进行治疗[15]。此外，当患者出现广泛进展时亦可考虑通过阿来替尼联合其他系统治疗的进展后治疗（TBP）模式最大限度的延长患者接受阿来替尼的治疗时间窗，从而帮助患者临床获益最大化[16]。

总结

此前，国内一项真实世界研究显示，阿来替尼在真实世界中的疗效数据可与多项二、三代ALK-TKI RCT数据持平或更优[17]，而任胜祥与许亚萍教授为我们分享的此例患者让我们更为真实的体会到了阿来替尼在患者临床治疗中所产生的价值。我们知道,任何一种慢性疾病均具有一款或多款可兼顾疗效、安全性与可及性的临床治疗药物，可确保患者长期稳定接受治疗的同时最大限度的保障患者生活质量。而在ALK阳性NSCLC领域，阿来替尼便是那个助力患者回归日常生活，实现肿瘤“慢病化”的Mr. Key。

专家简介

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任胜祥 教授

  • 主任医师 教授 博士生导师

  • 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任

  • CSCO 非小细胞肺癌委员会 常务委员

  • CSCO 青年委员会 常务委员

  • CSCO 免疫专家委员 委员

  • IASLC 教育委员会 委员

  • 中国医促会胸部肿瘤分会 秘书长

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会 副主委

  • 上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会 副主委

  • 中国老年病协会肿瘤专业委员会 常务委员

  • 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会 常务委员

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许亚萍 教授

  • 主任医师 教授 博士生导师

  • 同济大学附属上海市肺科医院放疗科主任

  • 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 常务委员

  • CSCO 非小细胞肺癌专业委员会 常务委员

  • CSCO转化医学专业委员会 常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤放射防护专委会 常务委员

  • CRTOG执行委员会 副主任委员

  • CRTOG肺癌工作委员会 副主任委员

  • 中国初保胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员

  • 上海市抗癌协会转化医学专委会 主任委员

  • 上海市医学会肿瘤放射治疗专委会 副主任委员

  • CRTOG第一届放疗免疫工作委员会上海分会 副主任委员

  • 上海市抗癌协会免疫与靶向治疗专业委员会 常务委员

  • 上海市抗癌协会放疗专业委员会 常务委员

  • 上海市女医师协会肺癌专业委员会 常务委员

参考文献

[1] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.

[2] Solomon B，et al. ALK gene rearrangements: a newtherapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2009 Dec;4(12):1450-4.

[3] Wang C, Liu T, Morcos PN, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):437-446.

[4] Hotta K, Hida T, Nokihara H, et al. Final overall survival analysis from the phase III J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naïve Japanese patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Aug;7(4):100527.

[5] Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

[6] Zhao M, Shao T, Shao H, Zhou C, Tang W. Identifying optimal ALK inhibitors in first- and second-line treatment of patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis. BMC Cancer. 2024 Feb 8;24(1):186.

[7] Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.

[8] 唐春兰,刘芳,周向东.从耐药机制分析ALK-TKI序贯治疗ALK重排非小细胞肺癌的理论基础[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2019,12(04):527-530.

[9] Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer[J]. Cancer Discov, 2016, 6(10):1118-1133.

[10] Biswas B, Ghadyalpatil NS, Patil S, et al. Real world study of safety and efficacy of lorlatinib as second line and beyond in ALK-rearranged advanced non-small cell lung cancer patients in India - a multicentre chart review study (ROSELAND)[J]. Ecancermedicalscience, 2024, 13;18:1667.

[11] Pinheiro LC, Reeve BB. Investigating the prognostic ability of health-related quality of life on survival: a prospective cohort study of adults with lung cancer[J]. Support Care Cancer, 2018, 26(11):3925-3932.

[12] Pérol M, Pavlakis N, Levchenko E, et al. Patient-reported outcomes from the randomized phase III ALEX study of alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2019, 138:79-87.

[13] Zhao D, Chen J, Chu M, et al. Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Review[J]. Drug Des Devel Ther, 2020 Apr 30;14:1663-1681.

[14] 《2022非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研白皮书》

[15] CSCO.非小细胞肺癌诊疗指南, 2024.

[16] Li Y, Hao Z, Ma Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory[J]. Translational Lung Cancer Research, 2024, 13(1): 152.

[17] Su C, Zhou J, Qiang H, et al. Special issue "The advance of solid tumor research in China": Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China[J]. Int J Cancer, 2023, 152(1):15-23.

编辑：Leon

审校：Leon

排版：KIKI

执行：Babel

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