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在肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）一直是一个需要持续攻克的堡垒，也是新药研发的热门领域。

近年来，CD38单抗异军突起，以其单药治疗和联合用药方案在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的一线诱导和复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者间治疗优势占据重要地位。

近期，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲血液协会（EHA）年会上，赛诺菲接连发布两项重磅研究进展，为MM的CD38赛道再添一把火。

其中针对不适合移植的NDMM患者的IMROZ 3期临床研究展现出Isatuximab作为“同类首创”联合疗法潜力，其与硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）的联合使用可降低40%复发或死亡风险，完整数据同步发表于《新英格兰医学杂志》。基于该研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Isatuximab优先审评资格。

而另一项针对RRMM患者的IsaFiRsT研究，是首个评估Isatuximab与泊马度胺和地塞米松的联合疗法（Isa-Pd）对于中国患者治疗的真实世界研究，且作为创新药物注册研究。研究达成主要终点，客观缓解率（ORR）达82.6%。

这两项研究成果离中国患者并不遥远，通过CDE官方网站查询，赛诺菲新一代CD38单抗药物Isatuximab两项适应症已在国内提交上市申请，并获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，覆盖NDMM和RRMM患者。中国患者有望获得创新的治疗方案选择，而CD38治疗格局也将被彻底打破。

MM患者翘首以盼

创新疗法解“生死之急”

多发性骨髓瘤是一种恶性克隆性浆细胞增殖性疾病，会导致广泛的骨破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折，被称为“吃”骨头的血液病。

据统计，在中国每10万人中就有约1.6个多发性骨髓瘤患者，发病率呈逐年增高状态，且与全球比较发病年龄更低。同时，多发性骨髓瘤目前仍然是一种不可治愈的恶性血液肿瘤，患者终将面临复发困境。临床上复发的次数越多，治疗难度也随之增加，患者无进展生存和复发后的生存时间越短，也就是说患者始终凝视复发的“深渊”，每次复发都攸关生死，亟需更多创新、优质的药物和解决方案。

因此，对于RRMM患者，需要换用新机制药物，避免产生耐药性，目前后线治疗手段仍然十分有限，患者急需更多创新药物来拓展治疗。对于NDMM患者，一线治疗方案必须尽量拉长首次复发时间、延长无进展生存期(PFS)，为后线治疗创造更好的时间窗，并避免后期无药可用的情况。

在多发性骨髓瘤众多靶点中，CD38仍占据核心地位主要源于其机制优势。CD38是一种具有胞外酶活性的跨膜糖蛋白，也具有受体和黏附分子的功能。CD38在正常的淋巴细胞、髓系细胞以及非造血组织细胞上表达水平较低，但在浆细胞和MM细胞中高表达，因此CD38分子是MM治疗的理想靶点。

2015年，全球首个CD38单抗达雷妥尤单抗获得美国FDA批准上市，用于治疗复发性耐药多发性骨髓瘤患者。该药上市后销售额节节攀升，2023年全球销售额97.44亿美元，显示CD38靶点在MM领域的巨大应用潜力。

2020年，赛诺菲的CD38单抗Isatuximab获得FDA批准上市。在美国和欧盟，Isatuximab曾被授予治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的孤儿药资格。目前该药已获批两项适应症。

中国真实世界研究ORR达82.6%

创新模式加速可及

在MM患者巨大的未被满足需求下，研发创新与加速成为关键词。因此，在2024年欧洲血液协会（EHA）年会上，赛诺菲公布的IsaFiRsT研究最新进展，其“真实世界研究”、“针对中国患者”、“作为创新药物注册研究”的身份标签备受瞩目。

近年来，为促进国际先进药品及医疗器械尽快进入中国市场惠及患者，国家药品监督管理局（NMPA）积极探索将真实世界数据（RWE）应用于药械产品的审评审批。作为我国唯一的“医疗特区”，乐城先行区成为“政策高地”，开展国际前沿的真实世界数据应用研究，为全国药械审评审批制度改革积累经验、探索方法。

真实世界研究以临床实际为出发点，以患者需求为中心点，在药物研发和监管领域发挥着越来越重要的作用，在推动注册、准入等多个方面体现出创新价值，开辟了一条创新产品独特的“加速通道”。而Isatuximab就是首批在乐城国际医疗旅游先行区开展临床真实世界数据研究的三个试点药品之一。

该研究共纳入24例既往接受过≥2种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂），且血清或尿液M蛋白可测量的RRMM患者 （中位年龄为62岁，91.7%的患者对PI耐药，95.8%的患者对来那度胺耐药，91.7%的患者为双重耐药，91.7%的患者对既往最后一线治疗耐药），对其进行Isa-Pd治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

截至2023年11月12日，主要终点ORR达成。中位随访8.41个月时，未达到中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）。

数据显示，Isa-Pd对于中国RRMM患者ORR达82.6%，与全球Ⅲ期ICARIA-MM研究结果一致。此外，未发现新的安全性信号，整体不良反应可控。

基于本次真实世界研究项目，赛诺菲已提交Isatuximab的上市申请，并于2023年12月获NMPA受理，用于联合泊马度胺和地塞米松治疗既往接受过至少2种治疗（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤成人患者。这是首个利用乐城真实世界数据获国家药监局受理上市许可申请的血液肿瘤治疗药物。

Isa-VRd联合疗法

冲击MM一线治疗同类首创

如果说MM后线治疗拉长患者“生命线”，那一线治疗就将抢占患者生存的黄金窗口。尽管目前已有多种新疗法和新药物的应用，但都无法规避克隆演变或微小残留病灶（MRD）导致的疾病复发，存在许多挑战。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。

因此，一线治疗成为新的“主战场”，治疗方案必须尽量拉长首次复发时间、延长PFS，为后线治疗创造更好的时间窗，并避免后期无药可用的情况。

赛诺菲在ASCO上公布的Isatuximab针对不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的3期IMROZ 研究数据就给出了一个潜在“同类首创”联合疗法的答案。

研究结果显示，IMROZ 研究达到了主要终点（无进展生存期）和多个次要终点，且安全性良好，未观察到新的安全信号，具体如下：

  • 与单独使用标准治疗VRd（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）相比，使用Isatuximab-VRd治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了40%。在60个月时，使用Isatuximab-VRd治疗的患者预估PFS为63.2%，而使用VRd治疗的患者为45.2%。

  • 使用Isatuximab-VRd治疗的患者中，74.7%达到了完全缓解，而使用VRd治疗的患者为64.1%。

  • 使用Isatuximab-VRd治疗的患者中，55.5%达到了微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解，使用VRd治疗的患者则为40.9%。

  • 使用Isatuximab-VRd治疗的患者中，46.8%患者的MRD维持12个月及以上 ，而在使用VRd治疗的患者仅为24.3%。

除了PFS主要终点达成外，值得一提的是MRD阴性完全缓解的次要终点。在MM治疗领域，实现不可检测的微小残留病（uMRD）是提倡达到的初步目标之一，尤其是对于高危MM患者，达到深层次缓解更为关键，这促使转换为更长的PFS和OS，对MM患者的动态危险分层和指导治疗具有积极作用。

赛诺菲新闻表示，“IMROZ结果展示了Isatuximab成为一线治疗‘支柱’的前景，可能改善多发性骨髓瘤这一无法治愈疾病的长期预后。如果成功获批，Isatuximab也将成为首个与标准治疗联合使用，用于治疗不适合移植的NDMM患者的CD38单抗。”

基于此研究数据，今年5月美国FDA已受理Isatuximab联合VRd治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予其优先审评资格。在中国，5月21日，NMPA也受理了该项适应症的上市申请，这也是Isatuximab获得NMPA受理的第二个适应症的上市申请。

小 结

作为一种高度异质性的血液肿瘤疾病，多发性骨髓瘤药物市场仍有大量未被满足的临床需求。据中国首部《多发性骨髓瘤患者生存质量调查报告》调研显示，接近50%的患者表示当前治疗无法满足其对整体治疗效果和生存获益方面的要求，并对新型治疗方式报以巨大期待。

CD38靶点在多发性骨髓瘤领域展现了良好的治疗前景，国内有达雷妥尤单抗珠玉在前，而在巨大未被满足的需求，赛诺菲CD38单抗药物Isatuximab或大有可为。通过赛诺菲近期公布的两项临床研究数据，也足以证明Isatuximab在NDMM和RRMM的潜力，以及以创新通道加速可及的决心。

期待Isatuximab在中国获批上市，为国内NDMM和RRMM患者带来更多的治疗选择和生存希望。而CD38赛道再添“一员大将”之下，整个MM治疗行业格局也将迎来一次全新的风云变幻。

参考来源：

  1. Zhao W, et al. EHA 2024. Abstract PB2729.

    中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(5) : 480-487.

  2. Jin Lu, et al. Blood Cancer J. 2014 Aug 15;4:e239.

  3. 复旦大学附属中山医院多发性骨髓瘤诊疗规范（v1.2019）2018;25(5):855-9

  4. Jagannath S, Roy A, Kish J, et al. Real-world treatment patterns and associated progression-free survival in relapsed/refractory multiple myeloma among US community oncology practices[J]. Expert Rev Hematol, 2016,9(7):707-717. doi: 10.1080/17474086.2016.1195254 .

  5. Verelst S, Blommestein HM, De Groot S, et al. Long-term Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Retrospective Analysis of the Dutch Population-based HAematological Registry for Observational Studies （PHAROS）[J]. Hemasphere, 2018,2(4): e45. doi: 10.1097/HS9.0000000000000045 .

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