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胃癌是全球第5大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第4大原因。血管内皮生长因子（VEGF）-血管内皮生长因子受体（VEGFR）轴在肿瘤血管生成中起关键作用，并参与胃癌的发病机制。因此，VEGF-VEGFR信号通路被认为是胃癌治疗中一个有前景的靶点。
呋喹替尼是一种高选择性的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3小分子抑制剂。一项剂量递增及剂量扩展的1b/2期研究显示，在经过一线化疗后病情进展的晚期胃癌患者中，呋喹替尼（4 mg，每日一次）联合紫杉醇（80 mg/m2，每周一次）治疗展示出了良好的疗效和可接受的安全性，该结果支持进一步研究呋喹替尼联合化疗对晚期胃/胃食管交界处腺癌患者的疗效。
发表于Nature Medicine的3期试验（FRUTIGA），旨在评估呋喹替尼+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇作为晚期胃/胃食管交界处腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇治疗显著改善了无进展生存期（PFS）（5.6个月 vs. 2.7个月；P<0.0001）。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授为该研究的通讯作者。
截图来源：Nature Medicine
这项多中心、随机、双盲3期试验于2017年10月18日~2022年7月25日在中国35家医学中心开展，纳入703例在接受含氟尿嘧啶和含铂化疗后进展的晚期胃或胃食管交界处腺癌患者，并将其按1:1比例随机分配接受呋喹替尼（4 mg，每日一次口服）+紫杉醇（80 mg/m2，每个周期第1/8/15天静脉注射）或安慰剂+紫杉醇治疗，持续3周，随后停药1周。这些患者中有489例（69.6%）为男性，702例（99.9%）为中国人，中位年龄为58.0岁。至数据截止日期（2022年9月9月），中位随访时间为31.7个月。
各治疗组间的患者基线人口统计学和疾病特征比较均衡。两个主要终点为根据实体瘤疗效评估标准（RECIST，v1.1）评估的PFS和总生存期（OS）。
呋喹替尼组的中位PFS为5.6个月（95% CI 4.6~6.4个月），而安慰剂组为2.7个月（95% CI 2.7~3.5个月）（绝对差异2.9个月；分层风险比（HR）0.57，95% CI 0.48~0.68；P<0.0001）。此外，在大多数亚组分析中，研究者观察到呋喹替尼+紫杉醇的一致PFS获益。
呋喹替尼组的中位OS为9.6个月（95% CI 8.9~10.8个月），安慰剂组为8.4个月（95% CI 7.8~9.4个月）（绝对差异1.2个月；分层HR 0.96，95% CI 0.81~1.13；P=0.6064）。OS的亚组分析与主要分析结果基本一致。呋喹替尼组第9、12和18个月时依然存活的患者比例分别为55%（95% CI 50~61%）、40%（95% CI 35~46%）和20%（95% CI 16~25%），安慰剂组分别为47%（95% CI 41~52%）、34%（95% CI 29~40%）和20%（95% CI 16~25%）。
研究药物治疗结束后，呋喹替尼组351例患者中185例（52.7%）接受了后续抗肿瘤治疗，而安慰剂组352例患者中对应的有254例（72.2%）。两组最常用的后续全身抗肿瘤治疗包括化疗、抗VEGF/VEGFR抑制剂和免疫治疗。排除接受后续抗肿瘤治疗的患者后，OS敏感性分析显示，呋喹替尼组具有统计学意义上的显著改善（中位数6.9个月 vs. 4.8个月；分层HR 0.72，95% CI 0.53~0.99；P=0.0422）。
次要终点是客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、安全性和健康相关生活质量（使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30[EORTC QLQ-C30，v3.0]进行评估）。
呋喹替尼组达到客观缓解的患者显著多于安慰剂组（149例[42.5%；95% CI 37.2~47.8%] vs. 79例[22.4%；95% CI 18.2~27.2%]；P<0.0001）。
呋喹替尼组达到疾病控制的患者也多于安慰剂组（271例[77.2%；95% CI 72.5~81.5%）vs. 198例（56.3%；95% CI 50.9~61.5%]；P<0.0001）。
呋喹替尼组的中位缓解持续时间比安慰剂组长（5.5个月[95% CI 4.6~6.4个月] vs. 3.7个月[95% CI 3.7~4.6个月]）。
两个治疗组总体生活质量在基线和治疗结束时的随访结果中相似。
两个治疗组中出现的不良事件发生率相似（呋喹替尼组 vs. 安慰剂组；348例[99.4%] vs. 347例[99.4%]）。呋喹替尼组304例（86.9%）患者和安慰剂组221例（63.3%）患者报告了≥3级治疗相关不良事件。最常见的不良事件包括中性粒细胞减少症（60.0% vs. 36.4%）、白细胞减少症（42.9% vs. 23.5%）和贫血（11.7% vs. 10.6%）。
总的来说，呋喹替尼联合紫杉醇治疗显著改善了晚期胃/胃食管交界处腺癌患者的PFS，此外，与安慰剂组相比，呋喹替尼组患者的客观缓解率更高且缓解持续时间更长。研究者未观察到新的安全性信号，呋喹替尼联合紫杉醇治疗显示出可耐受的安全性。这项研究结果表明，呋喹替尼联合紫杉醇可能成为中国一线化疗后进展的晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的另一种治疗选择。
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参考资料
[1] Wang F, et al., (2024). Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med, doi: 10.1038/s41591-024-02989-6.
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