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探索新策略，共克血糖控制难题

整理：Key

2型糖尿病（T2DM）是由多种因素综合作用导致的慢性代谢性疾病，可有不同的内在型及复杂的临床表型。但在实际的临床诊疗中，T2DM患者血糖仍控制不佳其机制复杂，究竟有哪些因素影响患者的血糖控制呢？目前临床上又要哪些新的治疗策略？

在近期的“2024年胰岛代谢论坛”上，来自清华长庚医院的肖建中教授就“影响血糖长期达标的因素解析”这一主题进行了深入、专业的解读。通过肖建中教授的讲解，我们可以更清晰地理解T2DM患者血糖控制不佳的内在因素，并掌握糖尿病治疗的新策略。

我国糖尿病患病率高，疾病负担重

据最新数据显示[1]，2007-2017年间我国糖尿病患病率，尤其是已确诊的患病率显著增加。具体来说，糖尿病总体患病率从2007年的9.7%增加至11.7%，已确诊的患病率从3.8%增加至6.3%。在此期间，尽管人们对糖尿病的知晓率有所提高，但在已确诊的糖尿病患者中，仅21.4%的患者实现所有危险因素控制达标。

糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症。一项研究发现[2]，与0-1年早期暴露期的糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5％相比，HbA1c≥6.5％可能会增加微血管和大血管事件风险；HbA1c≥7.0％会增加死亡风险。这一研究表明，早期血糖控制不佳，可能会增加糖尿病并发症和死亡风险（图1）。

图1 糖化血红蛋白与微血管事件、大血管事件、死亡风险的相关性[2]

血糖为何控制不佳？

肖建中教授指出，尽管最近人们关注T2DM患者的个体化治疗目标，但指南尚未充分转化为临床实践。

临床实践中所推崇的糖尿病的“ABC”标准，A是指HbA1c，它显示了患者最近3个月的血糖水平。B是指血压（BP，Blood Pressure）。控制血压同样重要，可以预防心脏病、肾病等并发症。C是指低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。LDL-C积累会堵塞血管，有可能导致心脏病发作或中风，因此控制好胆固醇，也可减少并发症。

上述三大指标的目标值会根据糖尿病的严重程度、结合患者的年龄，以及合并疾病来设定，大部分T2DM患者的目标是：A（HbA1c）<7%；B（BP）<130/80mmHg；C（LDL-C）未合并动脉粥样硬化性心血管疾病者<1.8mmol/L，合并动脉粥样硬化性心血管疾病者<2.6mmol/L。

但在中国大规模T2DM患者中，糖尿病指南推荐的目标实现情况尚不清楚，这给糖尿病相关并发症的预防带来了相当大的挑战。

因此，肖建中教授团队对2016年3月至2023年1月就诊于瑞京糖尿病连锁医院的糖尿病患者进行了回顾性随访研究，共纳入了31,518名T2DM患者。结果显示，T2DM患者关于指南三项指标的实现情况并不令人满意，不同城市的T2DM患者在实现关键指导目标方面存在显著差异（图2）。

图2 不地域基线时实现指南目标（来源：讲者PPT）

随后对18,440名患者的随访子集的进一步分析显示，ABC综合目标的实现率从4.5%提高到8.4%（图3）。糖尿病病程长、存在微血管和大血管并发症以及超重或肥胖是与长期糖尿病护理中实现复合ABC目标的重要决定因素。定期锻炼成为与实现ABC目标相关的保护因素。磺脲类（SU）、胰岛素的使用与HbA1c达标成负相关，而二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）的使用与HbA1c达标成正相关。

此外，本研究还发现：

（1）糖尿病病程长，C肽水平低，空腹血糖及HbA1c高、注射多种胰岛素与长期血糖控制不佳有关，提示胰岛功能的作用在糖尿病长期血糖控制的重要性；

（2）高的腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）水平与长期控制不佳有关，提示胰岛素抵抗的作用在糖尿病长期血糖控制的重要性；

（3）较低的教育水平、无医保覆盖与血糖长期控制不佳有关，提示社会经济因素在糖尿病长期血糖控制的重要性。

图3 随访亚组的指南目标实现情况（来源：讲者PPT）

从作用机制到循证医学证据，

2型糖尿病血糖管理新探索

胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）属于肠促胰素类药物，通过激活GLP-1R以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用[3]，并可增加饱腹感、减少摄食、降低体质量。此外，GLP-1RA还表现出增加受损心肌细胞存活率和活力、改善内皮细胞功能紊乱、增强心输出量等作用。

另有研究中证实，GLP-1RA可保护肾脏、促进学习记忆、调节血脂代谢[4]。SUSTAIN China研究结果显示[5]，GLP-1RA司美格鲁肽可使T2DM患者HbA1c显著降低，最高降幅达1.8％，HbA1c达标率（＜7%）高达86.1％；同时能够显著降低空腹血糖及平均7点自我血糖监测值，且不增加低血糖事件风险。该研究证实了该药在中国T2DM患者中的疗效及安全性（图4）。

图4 SUSTAIN China研究结果[5]

除降糖作用外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）还可降低T2DM患者的心血管事件风险。其主要的作用机制是促进血液当中过多的糖分往尿中排泄，同时抑制肾小管对于糖的重吸收，通过增加尿糖降低血糖的效果，对于T2DM患者的血糖有明显的下降作用，长期使用还可以增加热量的排泄。比如达格列净每天平均排75g糖，恩格列净每天平均排100g糖，长期使用对于糖尿病患者有减重、降低血压、渗透性利尿的作用。

EMPA-REG OUTCOME试验、CANVAS研究+CANVAS-R研究、DAPA-HF试验、EMPEROR-Reduced试验、EMPEROR-Preserved试验等多项临床试验均显示，在患和未患T2DM的患者中，使用SGLT2i后其心血管获益情况相似，这表明SGLT2i的心血管益处并不依赖于其降糖特性。

“说到糖尿病的治疗，我们首先会想到控制饮食、加强运动和降糖药物，但这些对于患有肥胖的T2DM患者来说有时疗效不佳，因此对这种‘顽固’的患者，我们有必要另辟蹊径，外科手术可能是首选”，肖建中教授谈到。代谢手术，是以外科手术的方式帮助部分肥胖的糖尿病患者减轻体重、改善代谢、减轻胰岛素抵抗以控制血糖。

多项研究证实，减重手术在逆转T2DM、降低T2DM发病及其并发症发生风险方面的效果显著优于药物治疗。一项瑞典前瞻性队列研究结果显示[6]，第15年时减重手术组的糖尿病发病率为每6.8人/1000人一年，对照组为28.4人/1000人一年，相对风险降低了78%。在降低T2DM并发症风险方面，10年长期随访研究显示，减重手术组的T2DM大血管和微血管并发症的发生风险显著低于药物治疗组（5.0% vs 72.2%）。

小结

最后，肖建中教授总结到，我国糖尿病血糖控制率低，综合达标率更低。传统药物和胰岛素治疗不能增加血糖控制达标率，改善胰岛素敏感性对长期达标有利。新型降糖药物可独立于降血糖作用而发挥心肾保护，给糖尿病患者带来新希望。同时，代谢手术也可以在某种程度上减轻体重，同时缓解糖尿病进展。未来我们有必要在T2DM患者的个体化治疗中将这些新型治疗策略应用其中，从而更好地对患者进行临床管理。

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参考文献

[1]. Jin C, Lai Y, Li Y, et al. Changes in the prevalence of diabetes and control of risk factors for diabetes among Chinese adults from 2007 to 2017: An analysis of repeated national cross-sectional surveys. J Diabetes. 2024 Feb;16(2):e13492.

[2]. Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426.

[3]. 《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组. 基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议[J]. 中国实用内科杂志,2023,43(1):32-38.

[4]. 曾英彤,王妍,张宏亮.胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识[J/OL].今日药学,1-38[2024-06-12].http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1650.R.20230421.0935.004.html.

[5]. Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414.

[6]. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA. 2014 Jun 11;311(22):2297-304.

责任编辑：冯梓莹

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