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瑞美吉泮为急性偏头痛带来新选择

整理：刘书绮

偏头痛是一种常见的慢性发作性脑功能障碍性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部，可能合并自主神经系统功能障碍，如恶心、呕吐、畏光、畏声等症状。偏头痛能极大影响患者的生活质量，但目前偏头痛尚无法根治，多数治疗目的在于减轻或终止头痛发作，缓解伴发症状，预防头痛复发，包括药物治疗和非药物治疗。

近日，在北京隆重举行的中国卒中学会第十届学术年会暨天坛脑血管病会议2024上，来自北京协和医院的沈航教授就“治疗急性偏头痛的最新药物——瑞美吉泮的临床证据和研究进展”进行了分享。小编现整理如下，以飨食者~

降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，靶向治疗偏头痛

药物治疗是偏头痛急性治疗期的重要基石。目前，治疗急性偏头痛的药物主要分为两大类[1-3]：

1.非特异性药物：非甾体抗炎药（如布洛芬、双氯芬酸、萘普生及阿司匹林等）、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚与咖啡因复方制剂、吲哚美辛等。

2.特异性药物：曲普坦类（如利扎曲普坦、佐米曲普坦、舒马曲普坦）、麦角胺及其衍生物、地坦类（如拉米地坦）、吉泮类（如瑞美吉泮、乌布吉泮）。

注：*加粗字体药物均被美国AHS《共识声明：将新型偏头痛疗法纳入临床实践的更新》推荐为：疗效确切。

对于治疗有效的评估标准为：

  • 服药2小时后无任何疼痛；

  • 服药2小时后疼痛显著缓解，由中重度转为轻度或无痛（或VAS评分下降50%以上）；在治疗成功后的24h内无头痛再发或无须再次服药，且没有（或极少）不良事件；

  • 服药2小时内，最难以忍受的偏头痛伴随症状（如畏光、畏声、恶心和呕吐及体力活动受限等）缓解。

沈航教授表示目前临床使用的药物，对肝肾、胃肠道以及心血管存在一定副作用，具有局限性，因此迫切需要新的药物对临床治疗进行补充。

近年来，CGRP成为偏头痛治疗的新靶点。CGRP受体拮抗剂（Gepants吉泮类药物）和CGRP或其受体单克隆抗体是以CGRP为靶点的新型治疗药物。

偏头痛发作与CGRP存在相关性的临床证据

一项在偏头痛患者头痛发作期和非头痛期（对照组）进行颈外静脉取血，测定血浆CGRP水平的研究结果显示：血浆CGRP水平在偏头痛发作期间显著增加；在使用曲普坦疗法缓解偏头痛后，CGRP水平恢复正常[4]。

此外，一项针对偏头痛患者评估CGRP输注后的前60分钟（立即头痛）和随后的11小时（延迟性头痛）的个体头痛评分进行评估的研究结果显示：与安慰剂相比，CGRP输注后的个体头痛评分较高，输注CGRP可在患有偏头痛的个体中诱发偏头痛样发作[5]。

以上大量基础机制研究和临床证据证实，CGRP在偏头痛的病理生理学中起着重要作用。

目前，我国首个获批用于成人偏头痛急性治疗的CGRP受体拮抗剂口崩片瑞美吉泮，为国内成人偏头痛急性治疗带来了全新选择。

图1：我国首个获批用于成人偏头痛急性治疗的CGRP受体拮抗剂口崩片

大会上，沈航教授为我们带来了国内外多项关于瑞美吉泮治疗成年人急性偏头痛的疗效与安全性研究。

国外多项循证研究证实瑞美吉泮疗效和安全性

▎研究一：303研究：瑞美吉泮在美国成人偏头痛患者中进行的偏头痛急性治疗研究[6]

该研究纳入了1466名偏头痛患者。主要终点为：给药后2小时无痛；给药后2小时无最困扰的症状（MBS）。最困扰症状定义为恶心、畏声或畏光。次要终点为：恢复正常功能、疼痛缓解、安全性。

研究结果表明：与安慰剂组相比，按需服用瑞美吉泮2小时，显著提高无痛、无MBS的患者比例（21%vs11%；35%vs27%）；按需服用瑞美吉泮24小时内，疼痛缓解、恢复正常功能的患者比例持续增加；数据还显示，按需服用瑞美吉泮24小时，约86％的患者无需补救用药；瑞美吉泮用于美国成人偏头痛急性治疗不良事件发生率与安慰剂相似，恶心是最常见的不良事件，未报告严重不良事件，提示瑞美吉洋的安全性与耐受性与安慰剂相似。

▎研究二：201研究：瑞美吉泮按需服用在美国成人偏头痛急性治疗的长期*安全性研究[7]

该研究纳入了1800名偏头痛患者，研究长达52周（图2）。研究结果表明：不同偏头痛发作频率的两组患者，按需服用瑞美吉泮，持续1年均可减少MMD（每月偏头痛天数）及改善欧洲五维健康量表（EQ-5D）评分，即改善患者生活质量，且不增加服药剂量。瑞美吉泮长期治疗安全性和耐受性良好，导致瑞美吉泮停用的AEs发生率较低，大多数AEs为轻度或中度，且研究者认为与瑞美吉泮无关。此外，长期高频给药未见肝毒性迹象[8]。

图2：201研究方法（AE＝不良事件；EOD＝隔日一次；PRN＝按需；SAEs＝严重不良事件；＊尚未确定在30天内使用超过18次的安全性）

中国人群III期研究重磅发布，瑞美吉泮为急性偏头痛带来新选择

▎研究一：310研究：全球首个验证瑞美吉泮在中韩偏头痛患者中疗效及安全性的RCT[9]

该研究为一项随机、双盲，安慰剂对照，多中心III期临床试验，纳入中韩两国共1342名偏头痛患者。该研究结果[10]表明：瑞美吉泮45分钟快速缓解偏头痛、显著提高无MBS患者比例，单剂给药后45min-3h患者疼痛缓解比例，瑞美吉泮组显著优于安慰剂组。疗效持久，带来长达48小时的持久保护。瑞美吉泮服用60分钟患者功能障碍即可恢复正常，恢复比例显著优于安慰剂组。服用2小时，显著提高无痛和无MBS患者比例，疗效与美国III期研究结果相似。服用24小时，92％的患者无需补救用药。

瑞美吉泮用于亚洲偏头痛成人患者急性治疗，安全性与安慰剂相似。中韩III期研究中国患者占比＞80%。研究整体的安全性能够体现中国患者服用瑞美吉泮后的安全性。

瑞美吉泮组和安慰剂组不良反应总体发生率相当（16.2% vs 17.1%），大多数不良事件为轻度或中度，TEAEs、严重TEAEs以及药物相关的严重TEAEs，安慰剂组的发生率均高于或等于瑞美吉泮组，且瑞美吉泮组没有任何患者出现与药物相关的严重不良反应。对于有稳定的心血管疾病或风险因素的偏头痛患者，瑞美吉泮同样安全有效。

▎研究二：318研究：瑞美吉泮按需服用在中国成人偏头痛患者急性治疗的长期安全性研究

该研究是一项多中心、开放标签、长期安全性研究，探究瑞美吉泮用于中国偏头痛患者急性治疗的长期安全性和耐受性，纳入约240名偏头痛患者。该项研究如今仍在进行中。

该项研究的中期分析表明：按需服用瑞美吉泮12周，偏头痛患者MMD平均减少2.6天，中重度偏头痛患者MMD平均减少2.8天。

研究期间，186例中发生1起TEAE以上的受试者为141例（75.8%）。1例受试者在治疗前因肺炎住院，为SAE，判定与药物无关。

在长期治疗（Long-Term Treatment，LTT）期内，发生1起以上TEAE的受试者为137例（73.7%）。1例受试者因车祸导致脑损伤后死亡，因此治疗终止、研究终止和药物中断，为SAE，经判定与药物无关。

该项研究处于试验阶段，目前提示：瑞美吉泮按需使用显著减少偏头痛患者头痛发作频率；早在瑞美吉泮治疗的前4周就观察到疼痛强度和每月偏头痛天数的减少，并在12周治疗期内持续改善。瑞美吉泮75mg按需使用在中国成人偏头痛患者急性治疗中具有良好的安全性和耐受性。未来这项研究结果也值得期待。

最新荟萃分析：瑞美吉泮、拉米地坦及其他CGRP受体拮抗剂的疗效如何？

沈航教授说道该Meta分析[11]纳入了18项随机对照试验、共22429名偏头痛患者，比较了拉米地坦、瑞美吉泮、乌布吉泮和zavegepant四种药物在成人偏头痛急性治疗中的疗效和安全性，为成人偏头痛的急性治疗提供可靠的药物比较和选择依据。

研究表明，与zavegepant（20mg、10mg、5mg）相比，瑞美吉泮（75mg）2小时疼痛缓解和24小时疼痛持续缓解的患者比例更高。与拉米地坦 （50mg）和乌布吉泮（25mg）相比，瑞美吉泮2小时内缓解畏光症状的患者比例更高。

与安慰剂相比，瑞美吉泮未观察到有显著统计学差异的不良反应，提示瑞美吉泮长期治疗安全性良好。

偏头痛诊治指南推荐CGRP受体拮抗剂

中国偏头痛诊治指南（2022版）[2]和2023中国偏头痛诊断与治疗指南中[3]，都分别指出：“CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮、乌布吉泮是成人偏头痛急性治疗的高证据级别且强推荐药物”、“CGRP或其受体单克隆抗体：依瑞奈尤单抗、瑞玛奈珠单抗、加卡奈珠单抗和艾普奈珠单抗及CGRP受体拮抗剂阿托吉泮等是成人偏头痛预防性治疗的高证据级别及强推荐药物”；“推荐CGRP受体拮抗剂（瑞美吉泮和乌布吉泮）用于成人偏头痛急性治疗（II级推荐，A级证据）”、“CGRP或其受体单克隆抗体（Galcanezumab, Fremanezumab，Erenumab及Eptinezumab）（II级推荐，A级证据）用于成人偏头痛预防治疗”。

总结

最后，沈航教授总结道：CGRP拮抗剂作为偏头痛治疗领域的新靶点药物，正在逐渐改变偏头痛的治疗格局。国外多项循证研究证实了瑞美吉泮用于成人偏头痛急性治疗的疗效和安全性。此外，中国人群关键III期研究重磅发布，为中国成人偏头痛急性治疗提供新选择；另一项正在研究中的试验结果也拭目可待。

参考文献：

[1]Ailani J, el al. Headache. 2021 Jul:61(7):1021-1039

[2]中国偏头痛诊治指南（2022版），中国疼痛医学杂志2022;28(12):881-89

[3]2023中国偏头痛诊断与治疗指南（中华医学会神经病学分类第一版），中华神经科杂志2023；56(6):591-613

[4]CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia.2002 Feb; 22(1):54-61

[5]CGRP as the target of new migraine therapies successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018 Jun: 14(6):338 350.CGRP and the Trigeminal System in Migraine. Headache. 2019 May;59(5):659-681.

[6]Croop R, et al. Lancet 2019; 394(10200):737-745

[7]Johnston KM, et al. Adv Ther. 2021;38(10):5209-5220

[8]Croop R, et al. Poster presented at: AHS 2020 Virtual Annual Scientific Mecting (62nd); June 13, 2020

[9]Presented at the American Headache Society. Annual Scientific Meeting June 9-12, 2022. Denver, CO and Virtual

[10]Yu S, et al. Lancet Neurol. 2023 June 22(6):467-484

[11]Deng X , Zhou L , Liang C ,et al. Comparison of effectiveness and safety of lasmiditan and CGRP-antagonists for the acute treatment of migraine in adults: systematic review and network meta-analysis of randomised trials[J].The Journal of Headache and Pain, 2024, 25(1).DOI:10.1186/s10194-024-01723-4.

责任编辑：老豆芽

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