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聚焦ALK靶点，新药有何优势？

整理|是橘不是桔

随着分子生物技术的蓬勃发展，在过去几十年内，非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动基因突变陆续被发现[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变又被称为“钻石”突变，与其他突变位点相比，ALK基因突变NSCLC患者靶向药物治疗可获得更好的疗效及更长的生存期。

近期，国内外又有两款ALK靶点新药“崭露头角”，分别针对一线治疗以及后线治疗，为ALK阳性NSCLC患者增添有力的潜在治疗选择。

一线治疗新选择：

国产新药获NMPA批准上市

6月17日，中国国家药监局（NMPA）宣布批准枸橼酸依奉阿克胶囊上市，该药适用于未经过ALK抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

图1 获批公告（图源NMPA官网）

依奉阿克（envonalkib，TQ-B3139）是一种靶向ALK/ROS1/c-Met受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，此次获批上市主要是基于一项多中心、随机对照的III期临床研究TQ-B3139-III-01（NCT04009317）的关键临床结果。

TQ-B3139-III-01研究[2]旨在评估依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC有效性和安全性。研究主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的客观缓解率（ORR）、IRC和研究者评估的缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及安全性。

研究共筛选出317例NSCLC患者，其中264例接受随机分组，分别纳入依奉阿克组（131例）和克唑替尼组（133例）。截至2022年8月31日，依奉阿克组和克唑替尼组的中位随访时间分别为28.48个月和28.55个月。

  • PFS数据方面，依奉阿克组的中位PFS显著延长，经IRC评估的结果为24.87个月，克唑替尼组为11.60个月（HR=0.47，p<0.0001）。研究者评估的PFS结果也类似（28.71个月 vs 11.96个月，HR=0.42，p<0.0001）。

  • ORR结果显示，依奉阿克组经IRC评估的ORR数据显著高于克唑替尼组（81.68% vs 70.68%，p=0.056）。依奉阿克组的中位DoR为25.79个月，克唑替尼组为11.14个月（HR=0.50，p=0.0003）。研究者评估的DoR为未达到（NR）和12.94个月（HR=0.43，p<0.0001）。

  • 总生存期（OS）数据尚未成熟，依奉阿克组和克唑替尼组的12个月OS率分别为90.6%和89.4%，24个月OS率分别为78.4%和75.0%。

基线时有脑转移的患者中，依奉阿克组的中枢神经系统ORR（CNS-ORR）显著高于克唑替尼组（78.95% vs 23.81%），中位DoR更长（25.82 vs 7.39个月，p=0.0030），CNS疾病进展时间（TTP）更长（26.68 vs 6.34个月，p=0.0008）。在基线无脑转移的患者中，依奉阿克组治疗期间的脑转移发生率显著低于克唑替尼组（2.15% vs 11.70%，p=0.0182）。

总体而言，依奉阿克在延长PFS、提高ORR和DoR方面显著优于克唑替尼，尤其在脑转移患者中表现出更好的疗效。

后线治疗“黑马”杀出，

又一新药纳入FDA突破性疗法认定

鉴于目前约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK靶点酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗后会出现耐药性突变。而对于此前接受过两种或两种以上ALK-TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的推荐治疗标准。

2024年5月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予ALK靶点新药NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK-TKI的治疗。

图2 公告截图（图源官网）

NVL-655是一种新型的脑渗透性、选择性ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），其设计兼顾了高效抗ALK活性、优越的脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的广泛抑制活性，并避免了神经营养因子受体酪氨酸激酶（TRK）相关的神经毒性。这一多重特性使NVL-655在三代ALK抑制剂耐药后的治疗中成为一种具有潜在突破性的选择。

NVL-655此次获得BTD认定，主要基于ALKOVE-1研究（NCT05384626）的I期试验数据，NVL-655在既往接受过多线治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中展现了初步活性和安全性。该试验的II期试验阶段正在进行中。

ALKOVE-1[3]是一项多中心、开放标签的I/II期临床研究，截至2023年8月8日，共纳入93例ALK融合阳性实体瘤患者，接受NVL-655（15mg-200mg，qd）治疗。患者中位年龄为59岁，98%的患者为NSCLC，58%有脑转移；43例患者存在ALK二次突变（单突变19例，复合突变24例）；中位治疗线数为3。既往治疗中，57%接受过化疗，44%服用过第一代ALK抑制剂，95%服用过第二代ALK抑制剂，83%服用过第三代ALK抑制剂。截至2023年8月8日，共51例NSCLC患者可供疗效评估。

  • ORR为39%（20/51），所有部分缓解（PR）患者仍保持疾病稳定（SD），最长已超过1年。67%（34/51）的患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间为3.4个月，中位反应时间为6.1周。

  • 在剂量≥50mg qd的41例患者中，ORR为44%（18/41）。

  • 肿瘤影像学评估显示，在没有已知ALK耐药突变的患者中，ORR为22%；在有ALK单一或复合耐药突变的患者中，ORR为54%。

药动学与药效学分析显示，NVL-655在≥50mg qd的剂量下对CNS单一和复合突变有良好覆盖效果，并能在广泛的剂量范围内清除外周血中的ALK耐药突变。

安全性方面，NVL-655的整体耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，最大耐受剂量（MTD）和二期推荐剂量（RP2D）尚未确定。常见TRAEs（≥5%）包括转氨酶升高（ALT升高19%，≥3级6%；AST升高18%，≥3级4%）、恶心（10%）、味觉障碍（8%）、便秘（6%）、疲劳和外周水肿（各5%，外周水肿≥3级1%）。

总体而言，NVL-655在ALKOVE-1研究的I期试验中，对多线治疗后的晚期ALK阳性NSCLC患者展示了良好的疗效和安全性。药动学和药效学数据支持其对耐药突变的覆盖效果，且耐受性良好，常见不良事件较轻且可控。展望未来，II期研究正在进行中，期待能为晚期ALK阳性NSCLC患者提供一个全新且有效的治疗选择。

参考文献：

[1] Zou Z, et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Dec;11(12):2495-2506.

[2] Yang, Y., Min, J., Yang, N., Yu, Q., Cheng, Y., Zhao, Y., Li, M., Chen, H., Ren, S., Zhou, J., Zhuang, W., Qin, X., Cao, L., Yu, Y., Zhang, J., He, J., Feng, J., Yu, H., Zhang, L., & Fang, W. (2023). Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal transduction and targeted therapy, 8(1), 3 01. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01538-w

[3] A Study of NVL-655 in Patients With Advanced NSCLC and Other Solid Tumors Harboring ALK Rearrangement or Activating ALK Mutation (ALKOVE-1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05384626

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责任编辑：Sheep

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