人们普遍认为晚期肺癌患者靶向治疗“药不能停”，然而，近期发表在《JAMA Oncology》的一篇临床研究结果打破了这一说法。
2024年6月13日，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队在《JAMA Oncology》发表了题为“Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung CancerA Nonrandomized Clinical Trial”的研究结果，首创晚期肺癌药物假期新模式。从“药不能停”到“药物假期”，为优化个体化治疗模式指出了新方向。至此，由吴一龙教授领衔研究的从早期到局晚期再到晚期的肺癌MRD三部曲圆满收官！
图1 文章封面截图
研究背景
靶向治疗大大提高了驱动基因变异阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的临床治疗效果和预后，证明其作为标准一线治疗是合理的。尽管如此，几乎所有患者都会对靶向治疗产生耐药性。常见的治疗策略是识别耐药机制并启动另一种针对耐药机制的疗法（例如EGFR T790M ）。
对于完全缓解或病情长期稳定且需要长期持续治疗的患者，停止治疗是理想的选择。停止治疗提供了治疗中断或所谓的药物假期，这减少了累积的药物相关毒性作用和经济负担，从而改善了患者的生活质量并可能延缓了耐药性。该策略的可行性已在接受酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) 治疗的慢性粒细胞白血病患者中得到证实。对于实体瘤患者，试验表明尽管总体生存率没有临床意义上的差异，但停止 TKI 治疗可能会导致疾病快速进展。因此，有必要探索新的治疗停止方法，以比较生存益处与持续治疗的负面影响。一些研究提出使用自适应或间歇性治疗策略。
新兴数据表明，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可用作预测实体肿瘤残留疾病的潜在分子生物标志物，如果 ctDNA 无法检测到，则接受治愈性治疗的早期肿瘤复发风险较低。研究还表明，ctDNA 比放射学检测到的进展性疾病早 3 至 6 个月。ctDNA 分析通常用于评估治疗和检测转移性肺癌中的潜在耐药基因。
试验设计
这是一项基于前瞻性试验的探索性概念验证研究，旨在探索 TKI 治疗后局部巩固治疗（LCT） 对寡转移性疾病的疗效。评估的主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是客观反应，下一次治疗间隔时间（TTNT），以及总生存期（OS）。
受试者纳入标准如下：年满 18 岁；组织学证实的腺癌；无法手术的 IIIA、IIIB 或 IV 期肿瘤（根据国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第八版）；EGFR 敏感变异或间变性淋巴瘤激酶、c-ros 致癌基因 1、c-间质-上皮转化交替；ECOG 评分 0 至 1；既往接受过一线靶向治疗；残留寡聚病灶已通过局部治疗（如手术或放疗）根除；术后暂停 TKI 治疗，等待 ctDNA 检测结果（2 周内）。研究方案如图2。
图2 研究方案
试验结果
研究入组 60 名经 TKI 和 LCT 治疗后未复发的具有驱动基因敏感突变的晚期肺腺癌患者。其中，50 名患者接受了一线 TKI 治疗，10 名患者接受了二线 TKI 治疗。既往 TKI 治疗时间中位为 12.0 个月（范围：3-65.9个月），治疗停止后中位随访时间为 19.2 个月（范围：3.8-29.7个月）。
图3 TKl 治疗及停药时间
研究结束时，27 名患者 (47%) 出现疾病进展（PD），mPFS 为 18.4 (95% CI， 12.6-24.2) 个月。12 个月和 24 个月的 FPS 率分别为 67.7%（95% CI，53.5%-78.5%） 和 40.2%（95% CI，24.3%-55.6%）。中位总治疗中断持续时间为 9.1 (范围：1.5-28.1) 个月，无患者在治疗停止期间死亡。
图4 总体和分组的 PFS
根据第一次再治疗的触发因素可以将患者分为 3 组，A 组14 名（23%），他们仍处于治疗中断状态，中位治疗中断为 20.3 (范围：6.8-28.1) 个月。B 组31 名（52%），他们在 RECIST 进展性疾病之前表现出阳性分子指标，包括可检测到的 ctDNA（26 名）和 CEA 水平升高（5 名），之后开始重新治疗。在这 31 名患者中，12 名（39%）在随后的重新治疗（n = 3）或中断间隔期（n = 9）出现进展，mPFS 为 20.2（95% CI，12.9-27.4）个月。他们的中位治疗中断时间为 2（范围：2-4）次，中位总治疗中断时间为 8.8（范围：1.5-20.6）个月。C 组15 名（25%），他们经历了确诊的进展性疾病（根据 RECIST 标准），并接受了重新治疗，mPFS 为 5.5（95% CI，1.5-7.2）个月。在这 15 名患者中，有 9 名未检测到 ctDNA，其中包括 6 名仅表现为脑转移的患者。
图5 入组患者及病例分组
按照试验方案，TTNT 用于评估 TKI 的实际治疗时长。共有 12 例患者最终在接受 TKI 重新治疗时出现疾病进展，由其医生安排进行下一线治疗。从第一次治疗中断开始的mTTNT 为 29.3（95% CI，25.3-35.2）个月，12 个月和 24 个月 TTNT 分别为 92.2%（95% CI，80.2%-97.0%）和 74.1%（95% CI，56.2%-85.5%）。中位总生存期数据尚不成熟。
图6 TTNT曲线
对于 27 名 PD 患者，最重要的是他们对既往 TKI 药物再治疗的响应。除了 B 组中 3 名因阳性分子指标而开始再治疗并在随后的再治疗中证实放射学进展的患者外，还评估了 24 名在治疗中断期间首次出现疾病进展的患者（B 组 9 名，C 组 15 名）对先前 TKI 再治疗的客观反应。
在这 24 名患者中，12 名达到完全缓解（CR），11 名达到部分缓解（PR），1 名病情稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为 96%（95% CI，87.7%-100%）。24 名达到充分肿瘤消退的患者中有 12 名选择停止 TKI 治疗。在 B 组中，96% 的患者（26 名中的 25 名）在接受 3 个月的先前 TKI 治疗后 ctDNA 检测不到，5 名患者中有 3 名的 CEA 达到正常水平。另外两名患者的 CEA 水平下降，但持续高于正常范围。对于接受 TKI 再次治疗的患者，未观察到 3 级或更严重的不良事件。
27 例 PD 患者中，9 例（33%）发生胸内转移，11 例（41%）发生胸外转移，7 例（26%）同时发生胸内、外转移。另外，3 例患者再次手术，1 例患者局部接受肋骨放疗。这 27 例患者中，12 例（44%）最终在接受既往 TKI 治疗时出现进展，并由医生指导开始下一线治疗；其中 7 例接受了第三代 EGFR TKI 治疗，4 例接受了化疗，1 例接受了厄洛替尼和贝伐单抗联合治疗。
讨论与结论
在入组参与研究的 60 位患者中，中位停药时间达到了 9 个月，有近1/4 的患者可达到长期停药也没有复发迹象，可以通俗地称为“放长假”。而大约 50% 左右的患者，分子残留病灶出现阳性，可以提前用药让其转为阴性，则可以再次进入药物假期，可称为“间歇放短假”。
本项非随机试验的结果表明，对于 LCT 后无病变且 ctDNA 检测结果为阴性的 NSCLC 患者，这种自适应性 TKI 降阶梯治疗策略是可行的。这可能为晚期 NSCLC 患者亚群提供一种以 ctDNA 为指导的降阶梯治疗策略。
参考资料 ：Dong S, Wang Z, Zhang J-T, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2024.
编辑：momo
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