引言 ：DS8201 Enhertu 2023年销售额达到33亿美金，2024Q1卖了8.8亿美金；罗氏Kadcyla 22.2 亿美元；Her2 ADC 可以说是ADC领域最具活力和影响力的“小赛道”了，今天这篇不搞虚的，就把这个领域那些上市的（ 风光无限 ）、在研的（ 分秒必争 ）和失败的（ 有点可惜 ）产品们大概梳理了下，希望大家有帮助。

1、HER2简介

人表皮生长因子受体-2 （HER2） 是酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受体 （EGFR） 家族的成员，该家族还包括 HER1、HER3 和 HER4，每个都包括细胞外结构域、亲脂性跨膜区域、含有酪氨酸激酶的细胞内结构域和羧基末端区域。这四个成员对于通过配体依赖性活性形式或独立的同源二聚体或异二聚体调节细胞增殖和分化至关重要。

然而，与其他三个成员不同的是，HER2 的细胞外结构域是唯一一个在活化状态下与任何其他成员二聚而不结合配体，然后触发调节细胞增殖和存活的信号通路，包括 PI3K/AKT、MAPK 和 JAK/STAT 通路等。

目前，越来越多的证据表明 HER2 在各种癌症中过表达，例如乳腺癌、胃癌、肺癌和卵巢癌。特别是，高达15-30%的乳腺癌患者携带HER2基因扩增和过表达。因此，HER2被认为是乳腺癌的重要预后因素，也是治疗各种HER2阳性癌症的有效治疗靶点。

2、已经获批上市的HER2 ADC

目前，全球范围内有三种HER2 ADC药物获批，分别是T-DM1（Kadcyla）、T-DXd（DS-8201、Enhertu）和RC48（Disitamab vedotin）。

2.1 T-DM1 (Kadcyla, Trastuzumab emtansine)

罗氏开发的T-DM1是第一个获得FDA批准的抗HER2 ADC。它由曲妥珠单抗通过硫醚接头与美登素衍生物 DM1 偶联组成。DM1有效抑制微管蛋白聚合并阻断有丝分裂，从而导致细胞凋亡。

2013年，T-DM1被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌。

2019年，T-DM1还被批准用于HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者的辅助（术后）治疗，这些患者在接受新辅助（术前）紫杉烷和赫赛汀®（曲妥珠单抗）治疗后仍患有浸润性疾病。

2.2 T-DXd (DS-8201, Enhertu, Trastuzumab deruxtecan）

T-DXd是第二款获得FDA批准的抗HER2 ADC。DS-8201a 的药物抗体比 （DAR） 为 8，高于 T-DM1 （3.5）。同时，T-DXd使用DXd（一种有效的拓扑异构酶I抑制剂）作为载体药物，其抗肿瘤活性是常规化疗药物的约1000倍，可有效避免交叉耐药。此外，DXd具有更好的细胞膜通透性，可以穿透细胞膜进入邻近的肿瘤细胞，发挥强大的旁观者效应。

2019 年，T-DXd 被 FDA 批准用于治疗两种或多种基于抗 HER2 的方案后的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌。

此后，T-DXd先后被批准用于治疗不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌。

在2022年ASCO年会上，T-DXd治疗HER2低转移性乳腺癌的III期临床结果公布，全场起立鼓掌。根据这项研究，与传统化疗相比，T-DXd将HER2低转移性乳腺癌的疾病进展或死亡风险降低了50%，开启了乳腺癌治疗的新时代。2022 年 8 月，FDA 批准 T-DXd 用于治疗不可切除或转移性 HER2 低乳腺癌成人患者。

此外，DS-8201还处于泛癌类型的临床试验中，包括结直肠癌、子宫癌、胆道肿瘤和胰腺癌等。

2.3 RC48 (Disitamab vedotin)

荣昌生物开发的RC48（Disitamab vedotin）是一种创新的HER2 ADC，由一种新型HER2靶向单克隆抗体disitamab组成，通过蛋白酶可裂解的mc-vc接头与MMAE偶联。与曲妥珠单抗相比，antibody disitamab 靶向 HER2 受体的不同表位，对 HER2 靶向具有更好的分子亲和力。mc-vc 接头是稳定的，只有当 RC48 被细胞素化到溶酶体中时，才能被组织蛋白酶切割，从而释放有效载荷来杀死肿瘤细胞。毒素MMAE是一种具有抗有丝分裂作用的合成衍生物。

2021年，RC48在中国获得有条件上市，用于治疗已接受至少两种全身化疗方案的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者。

3、在研HER2 ADC——前仆后继的勇士们

有许多HER2 ADC在癌症治疗的临床试验中。

3.1 SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)

SYD985 是一种靶向 HER2 的 ADC，SYD985的抗体能够与癌细胞表面的HER2靶标结合，导致ADC被细胞内化。在接头水解裂解后，灭活的细胞毒素被激活，从而诱导 DNA 损伤并最终导致肿瘤细胞死亡。此外，具有较低 HER2 表达的邻近肿瘤细胞吸收激活的有效载荷可能会提高疗效潜力，即所谓的旁观者效应。

2022年7月，FDA受理了SYD985用于HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者的生物制品许可申请（BLA）。

同时，2022年7月18日，EMA批准了SYD985用于治疗HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者的上市许可申请（MAA）。2023 年 5 月， FDA 在收到完整的回复函后暂停了批准 SYD985 的决定，并要求提供额外的信息，该药物需要超出当前审查期的时间。

3.2 ARX788

ARX788是一款均质且高度稳定的ADC，其作用机制与T-DM1相似。它由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀®（曲妥珠单抗）位点特异性偶联、强效微管蛋白抑制剂有效载荷 AS269 组成，是一种掺入抗体中的非天然氨基酸。

ARX788单药治疗中国晚期HER2乳腺癌患者的安全性、耐受性和药代动力学I期试验结果显示，在疗效评估后，目标剂量组具有良好的安全性和肿瘤治疗反应。

2023年3月，ARX788的随机3期临床试验（ACE-Breast-02）获得阳性临床数据。该试验招募了 441 名 HER2 阳性乳腺癌患者，这些患者对既往紫杉醇和曲妥珠单抗治疗无效。符合条件的患者以 1：1 的比例随机接受新的实验药物 ARX788 或对照药物拉帕替尼联合卡培他滨。结果显示，ARX788显著改善了HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。

去年12月，Ambrx发布了ARX788的II期临床试验ACE-Breast-03的数据显示，在7例具有可评估疗效的晚期乳腺癌患者中，有5例在所有病例中均实现了PR和肿瘤缩小60%以上。值得一提的是，所有7名患者之前都接受过T-DM1治疗。

在这项已发表的II/III期临床分析中，初步临床数据显示，ARX788在DS-8201耐药12个月的患者中约有25%的有效性。对此，Ambrx 的CEO认为，ARX788或将成为DS-8201耐药患者的首选。

3.3 MRG002

MRG-002目前由上海 美雅珂开发，目前处于HER2阳性乳腺癌的II期。它由人源化抗 HER2 mAb 曲妥珠单抗通过可切割的 vc 接头偶联到 MMAE 组成。

曲妥珠单抗的高亲和力特异性结合肿瘤细胞表面的HER2抗原，内化并释放细胞毒性有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰有丝分裂，发挥肿瘤细胞杀伤作用。创新修饰的曲妥珠单抗在Fc区域具有选择性的高水平岩藻糖基化，导致Fc与效应免疫细胞上表达的CD16a的结合减少，最大限度地减少MRG002对表达CD16a的免疫细胞的潜在杀伤，从而减少对患者的潜在不良反应。

MRG002治疗晚期HER2低表达乳腺癌的多中心II期研究结果显示，在18例既往标准一线治疗失败的HER2低表达乳腺癌患者中，有5例在首次疗效评估中达到PR。在一项针对多线治疗后 HER2 阳性乳腺癌患者的临床研究中，55 例 HER2 阳性乳腺癌患者的 ORR 达到 55%，这些患者既往接受过 5 线治疗，常见的不良反应是中性粒细胞减少。

4、在临床开发中失败的HER2 ADC

尽管许多 HER2 ADC 获得批准，但也有许多 HER2 ADC 在临床开发中失败 。具体总结见下图。

5、结论

获批的HER2靶向ADC们已经显著使癌症患者受益，目前正在研究的ADC可能会提供进一步的益处。期待未来能看到更多数据。