当糖尿病遇上心血管疾病，药物安全性怎么保证？| 2024 ADA|心血管疾病|治疗|糖尿病|药物安全性|高血糖

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降糖药物心血管安全十分重要！

在糖尿病治疗领域，患者药物的心血管安全性一直备受关注。在2024年美国糖尿病协会（ADA）年会上，Darren K. McGuire教授为我们带来关于抗高血糖药物的心血管结果评估的演变的精彩讲座，系统地介绍了近几十年年来抗高血糖药物在心血管疾病管理地位的变迁。本文将整理此次讲座内容，以飨读者。

降糖药物心血管安全性评估标准的演变

McGuire教授在报告中首先回顾了磺脲类药物。在1995年，一项冠状动脉成形术中偶然发现了格列本脲——一种磺脲类药物，具有选择性地阻断ATP敏感型钾通道的能力，能够阻止缺血预适应现象。然而，这一发现引发了对磺脲类药物安全性的质疑。

UGDP研究结果显示[1]，与安慰剂组相比，接受磺脲类药物甲苯磺丁脲治疗的糖尿病患者全因死亡率及心血管死亡风险显著增高。因此，甲苯磺丁脲的药品说明书中特别指出：已有报道指出服用该药物与心血管死亡风险增加有关。

McGuire教授谈到，在2008年以前，降糖药物仅提供可以有效降低空腹血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）的临床证据，并且证实药物安全性，就可以在美国获批上市。

而在2007年，《新英格兰医学杂志》上发表相关荟萃分析[2]，发现罗格列酮会增加心肌梗死风险。2008年后FDA和欧洲药品管理局开始要求对所有为2型糖尿病（T2DM）开发的口服抗高血糖治疗药物进行心血管安全评估。

不仅如此，杜克临床研究所（DCRI）的智库会议也多次发表意见提议关注T2DM的心血管风险：

1998年3月提出“糖尿病与心血管疾病”；2001年10月提出“心血管疾病风险的代谢综合征和胰岛素抵抗”；
2004年1月提出“T2DM，代谢综合征及肥胖：不断发展的药物开发模式”；
2007年6月提出对“T2DM药物及其心血管风险的监管审查：不仅仅是HbA1c”。

这些举动旨在提高对T2DM心血管风险的关注。

糖尿病与心血管疾病共病治疗的策略与挑战

糖尿病是全球日益严重的公共卫生危机。1997年美国糖尿病的发病率只有大约2%，在接下来的10年里，这一比例上升到了近10%。

McGuire教授强调，面对糖尿病这一广泛影响患者寿命的慢性疾病，使用治疗药物时我们必须知道我们使用的药物至少是安全且有益的。

诊疗时，我们越来越意识到糖尿病对心血管系统有重要影响。但目前糖尿病降糖药物治疗的进展远快于心血管疾病药物的治疗进展。

从历史数据来看，1950-2000年间，很长一段时间，口服降糖药仅有磺脲类药物可以选择，其种类远不及降压药物丰富。然而，自1995年起，新型降糖药物的研发步伐显著加快，平均每两年便有一款新药获批。如今，降糖药物的种类已超越了抗高血压药物（图1）。尽管这满足了临床的多样化需求，但同时也带来了对这些新药安全性和有效性的新挑战。

图1 降糖药与抗高血压药物种类对比

在McGuire教授发表的糖尿病对急性冠状动脉综合征临床结果的影响研究中看到，在急性冠状动脉综合征的临床结果上，糖尿病患者相较于非糖尿病患者，面临更高的死亡或再次心肌梗塞的风险[3]。

研究显示（图2），在发病后的30天内，糖尿病患者的不良事件发生率为13.1%，显著高于非糖尿病患者的8.5%（P=0.0001）。这种风险无论在ST段抬高型心肌梗死（13.9%对比9.9%，P=0.0017）还是非ST段抬高型心肌梗死（12.8%对比7.8%，P=0.0001）中都有所体现。此外，即使在6个月的观察期内，糖尿病患者的不良事件风险（18.8%）也高于非糖尿病患者（11.4%，P=0.0001）。这些数据特别指出，未出现ST段抬高的糖尿病患者在急性冠状动脉综合征的预后上存在更大的挑战。

图2 糖尿病患者与非糖尿病患者的不良事件风险对比

新型降糖药物的心血管安全性

目前已经有很多关于T2DM药物的心血管结局试验（CVOTs）的证据。McGuire教授为大家总结了目前T2DM的心血管结局试验。

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随机对照临床研究是更好地预估降糖药物心血管安全性的方法。如二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）的CVOTs系列研究SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS、CARMELINA研究显示（图3），DPP-4i不增加心血管疾病的发生风险。这些研究结果表明，DPP-4i在心血管安全性方面与安慰剂相当，并没有带来心血管方面的获益[4-8]。

图3 DPP-4i CVOTs结果

在认识到这些临床试验结果之后，我们必须将这些证据转化为实际的临床实践，优化T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的治疗策略。
2018年相关综述提出了管理方案，建议T2DM合并ASCVD患者给与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）治疗，如果血糖不达标，再给予两种机制药物联合治疗，可考虑使用吡格列酮，再次评估血糖水平，若血糖仍然不达标，再加用其他降糖机制的药物进行治疗[9]（图4）。

图4 T2DM合并ASCVD患者的管理

2023欧洲心血管学会关于糖尿病患者心血管疾病管理指南也建议（图5）：对于T2DM患者合并ASCVD或有ASVCVD高风险患者，建议使用GLP-1RA或SGLT2i进行治疗[10]。同时，他也介绍了应用心血管医生使用SGLT2i的诊疗建议与GLP-1RA在心血管疾病方面的预防。

图5 糖尿病患者心血管疾病管理指南建议

McGuire教授最后介绍了一项刚刚发表的干预研究，该研究纳入了43个美国心脏病诊所，评估综合的干预措施（包括评估、教育和反馈）与常规治疗相比，为T2DM和ASCVD的患者给予三组推荐循证疗法[高强度他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），以及SGLT2i和/或GLP-1RA]的比例上的效果。

研究结果显示（图6）[11]，干预组更有可能被给予所有三种疗法的比例为37.9%（173/457），与常规治疗组[85/588（14.5%）]差异为23.4%[调整后的比值比（OR），4.38（95% CI，2.49-7.71）；P<0.001]。

“这是一个不错的结果，38%远非理想状态，理想状态应该是接近100%，但我们确实取得了进步。”

图6 糖尿病不同治疗方法对比

小结

随着新型降糖药物如SGLT2i和GLP-1RA的研发和心血管保护作用证据的发现，相关药物在心血管管理中的重要性日益凸显。更多的心内科专家也意识到其在心血管管理中独立于降糖外的重要作用。为了提升SGLT2i和GLP-1 RA等具有心血管获益的药物在临床治疗中的应用，我们必须加强对心血管疾病与心-肾-代谢综合征之间相互关系的全面理解。这不仅需要跨学科的专业合作，还需要在这一领域进行更广泛的研究探索。

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参考文献

[1] UGDP Investigators. Diabetes. 1970;19(Suppl 2):789-830.

[2] Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007;356:2457-2471
[3] McGuire DK, et al. Eur Heart J. 2000; 21:1750-1758.
[4] Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317
[5] White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327
[6] Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232
[7] Rosenstock J et al. JAMA 2019;321:69
[8] McGuire DK et al, Circulation 2019;139:351-361
[9] Harrington J et al. Current Diabetes Reports 2018;18:64
[10] Marx N, et al. Eur Heart J.2023;44:4043-4140
[11] Pagidipati N, et al. JAMA. 2023; 329:1261-1270.

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