导读

在天然产物及药物分子中，未活化C(sp3)−H键的直接官能化研究一直是化学合成与制药领域的焦点。由于烷烃类C-H键的固有惰性，尤其是多个化学环境相似的C-H键的区域选择性问题，给该类反应的高效催化体系开发带来了巨大的挑战。

近年来，通过杂原子中心自由基（如：S、O、N等）介导氢原子转移（HAT）策略实现惰性C(sp3)-H键活化的研究正受到化学工作者的关注，主要聚焦在以氮中心自由基（NCR）介导的化学转化过程。由于缺乏热力学驱动力，如何直接产生瞬态高能的NCR仍然是一个相当大的挑战。目前，NCR的产生主要分为以下两种途径：(i)N-杂原子前体经单电子转移产生；(ii)N-H键经质子耦合-电子转移（PCET）过程产生。然而，通过将N-H键进行预官能团化产生NCR的策略，存在合成步骤加长、副反应增多且原子经济性较低等弊端，由于PCET策略需有Brønsted碱参与，许多在碱性条件下不相容转化的合成反应也受到了限制。

图1. 氮中心自由基导向的远程C(sp3)-H转化策略

鉴于此，中心苏为科教授绿色化学制药创新团队李坚军教授课题组首次提出了一种通过N−H键的直接裂解产生NCR的光诱导ET/PT新策略，并成功应用于惰性C(sp3)-H键的杂芳基化、烷基化、胺化、氰基化、叠氮化、三氟甲基硫代化、卤化和氘化等反应过程。该项研究工作具有以下特点:一是无需使用贵金属催化剂、碱性添加剂和氧化剂，具有较高的原子和步骤经济性；二是具有广泛的底物普适性，并能直接对天然产物和药物分子进行结构修饰；三是通过荧光淬灭、循环伏安和电子顺磁共振等实验，系统研究了光诱导ET/PT催化NCR的产生及其对惰性C(sp3)−H键选择性官能化的机制，并通过密度泛函理论对活性中间体的形成机制和催化机理进行了进一步解释。

上述研究工作提供了烷烃类化合物惰性C(sp3)−H键选择性偶联反应的有效策略，拓展了光催化技术在有机合成及制药领域中的应用，为药物及其中间体的绿色制造工艺技术更迭提供了新的思路。

图2. DFT理论计算

该成果以“Sulfonamide-directed site-selective functionalization of unactivated C(sp3)−H enabled by photocatalytic sequential electron/proton transfer”为题于2024年6月14日发表在Springer Nature旗下的《自然通讯》(Nature Communications)期刊上，浙江工业大学为第一单位和通讯单位，博士研究生王超栋为论文第一作者，李坚军教授为论文唯一通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（22178314，21776254）支持。

https://doi.org/10.1038/s41467-024-49337-3

学者介绍

李坚军

长三角绿色制药协同创新中心苏为科教授绿色化学制药创新团队核心成员，浙江工业大学药学院教授、博士生导师，绿色化学制药研究所所长，浙江工业大学台州研究院副院长，浙江省药学会药物化学及抗生素专业委员会副主任委员，浙江省新世纪“151”人才工程第一层次培养人员。主要从事绿色化学制药技术、过程强化技术与应用等研究工作。先后主持或参与完成国家科技支撑计划、国家自然科学基金、浙江省绿色化工重大专项和浙江省重点研发计划等项目15项；在国际知名期刊发表SCI收录论文60余篇；已授权国家发明专利41件；作为主要完成人获省部级科学技术奖一等奖3项。

来源：长三角绿色制药协同创新中心

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