Angewandte Chemie International Edition

多硫，是生命行为、医药作用、材料功能等领域的重要分子结构。因此，多硫化物的构建与合成具有重要的意义。但是，由于动态可逆共价S-S键的不稳定性，S-S两端的可控序列安装面临巨大挑战 (图1A) 。

图1. 多硫重的要意义和合成挑战

华东师大姜雪峰教授团队一直致力于硫化学科学问题的解决，采用面具效应，设计并合成了系列二硫试剂，并应用于药物和材料构建 (Angew. Chem. Int. Ed.2016‚ 55, 14121; Nat. Commun.2018, 9‚2191; Nat. Commun.2019, 10, 2661; Nat. Commun.2020, 11, 4170; Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202314379.) 。近日，该团队针对非对称多硫构建问题，再次原创设计了一种新型非对称双边二硫试剂(R1O−SS−SO2R2)，通过R1O−SS−OR1和次磺酸选择性单取代反应高效快速获得。该试剂独特之处：1）两侧面具基团可通过市售醇和易得的亚磺酸盐方便调节；2）具有较低键解离能 (37.6 kcal/mol) 的S-SO2键优先活化，而后是S-O键 (54.8 kcal/mol) 的选择性断裂，精准保持住了具有相似能量的S-S键 (62 kcal/mol) (图1C) ；3）双亲性试剂的双向链接，S-O键一侧的亲电性可与C/N/S亲核试剂偶联，S-SO2键一侧的亲核性可与亲电硼酸偶联，为“二硫组装”的序列式链接开辟了新的道路 (图1D) 。通过精准、高效、快速构建双边非对称二硫试剂库，这些 (R1O−SS−SO2R2) 试剂被成功应用于不同功能二硫化物的序列组装和模块化安装 (图1D) 。

图2. 双边非对称二硫试剂库

作者以这种设计理念，合成了一系列克级规模、无臭稳定、水氧兼容的双边非对称二硫试剂，在-20 ℃的冰箱一年没有任何变质 (图2) 。试剂烷氧 (-OR1) 基团一侧和亚砜 (-SO2R2) 基团一侧，可以分别通过位阻电性调节构建。磺酸盐苯环上的吸电子取代可以加速与硼酸的偶联 (图3,3i-3o) ，当R2基团为乙基的试剂3p是最有效的二硫源。烷氧 (-OR1) 一侧偶联规律如图4，二级烷氧基的偶联效果显著优于一级和三级烷氧基，进一步优化二级烷氧基，发现环戊烷氧基因电性和空间位阻的匹配，反应效果最佳。

图3. 亚砜（-SO 2 R 2 ）面具基团的规律

图4. 烷氧 (-OR1) 面具基团的规律

图5. 二硫试剂3p的非对称双链接构建CSS

图6. 二硫试剂3p的非对称双链接构建NSS

图7. 二硫试剂3p的非对称双链接构建SSS

确定了最佳试剂3p后，作者对双边非对称二硫试剂进行了偶联应用研究，以序列的方式，与硼酸及C/N/S亲核试剂逐级实现S-S两侧不同功能分子的组装，构建了一系列新型非对称二硫、三硫化合物 (图5-7) 。值得注意的是，该策略还可以实现牛血清蛋白 (BSA) 的半胱氨酸侧链巯基修饰，为大分子的化学生物学修饰提供了新的工具 (图8) 。为了进一步验证S-O键的活化机理，通过直接水合和冷冻干燥的方法合成了HO*B(C6F5)3，并用LC-MS和1H NMR谱对其进行表征。HO*B(C6F5)3和B(C6F5)3反应效果相似，表明HO*B(C6F5)3是该反应的S-O键活化的催化物种 (图9) 。

图8. 牛血清蛋白 (BSA) 多硫化修饰

图9. HO*B(C6F5)3作为O-S键二次活化的催化物种

总 结

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一系列新型、稳定、无味的非对称双边二硫试剂 (R 1 OSSSO 2 R2) 被成功设计构建，可以精准、高效、快速地在两个硫原子两侧序列组装多样性功能分子。S−SO 2 键 (37.6 kcal/mol) 和S−O键 (54.8 kcal/mol) 的键解离能差异是区分双边非对称二硫键试剂序列偶联的关键。二硫化物与芳基硼酸以及碳/氮/硫亲核试剂高度兼容，与生命相关的重要分子，如氨基酸、肽、糖、萘普生、雌酮、吲哚美辛、伊索克酸、布洛芬、磺胺、孕烯醇酮、胆固醇等，均可实现多硫化修饰。牛血清蛋白的链接表明该策略在化学生物学中具有良好的应用前景，为药物发现、药物链接、药物释放、靶点作用等方向开辟了新的道路。

【课题组主页】

https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/jxf/main.psp

论文信息

Bilateral Unsymmetrical Disulfurating Reagent Design for Polysulfide Construction

Qing Yu, XiangJin Zhang, and Xuefeng Jiang*

【长按识别，直达原文】

余青，博士，研究方向：二硫试剂与多肽装订。

来源：化学深耕堂

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