不懂就问 | 张乐萍主任儿童白血病的免疫治疗、预防复发答疑集锦|不懂就问|免疫治疗|张乐萍|白血病|答疑集锦|美国临床肿瘤学会|预防复发

为了更好地解答家长们儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗及预防复发相关疑问，本期「不懂就问」，邀请到北京大学人民医院张乐萍教授为我们进行了专业的科普。希望主任的讲解和回答能为您提供宝贵的参考。

患儿情况：急淋B低危，女孩7岁半在再诱导阶段，CDKN2A基因缺失阳性。

问：怎么才能预防复发？

每个病人到底什么原因导致了肿瘤的发生？目前对这方面的了解还不完全透彻。CDKN2A基因缺失，可能跟白血病的发生有关，但并不代表对治疗反应就不好。患儿7 岁，以年龄来看是治疗偏好类型（低危组）。按标准的治疗就可以，同时密切监测MRD。其实低危组也有复发的，高危组一样也有复发的，可能高危的患儿用化疗复发率更高一些，所以就要监测得更密集，或采取的方案更强一些。方案的用量、用的流程、都是有差别的。比如，高危基因像IKZF 、PH、MLL等，认为对化疗反应稍微差一些的，不一定这类患儿化疗就不行，就非得做移植或免疫治疗。如果连续监测都非常好，确认没有任何反复，我觉得不用太焦虑。即使有这样的基因缺失，也不代表就一定复发，何况后期还有免疫治疗作为保驾措施。如果确实是化疗过程中耐受不了，可以把免疫治疗（二线治疗）往前放。但作为低危患儿，化疗强度本没那么强，也不用过分焦虑。

患儿情况：孩子三岁半，2023年12月确诊急淋B，TEL-AML1融合基因，高白细胞初诊。19天残留清零、46天残留基因阴性、90天残留基因阴性。

问：1.高白初诊的tel早期缓解好，这一类治愈率高不高？2.有什么办法能挽回高白的影响？3.初诊的时候只做了融合基因，没有做基因突变，还有两个月进维持，需不需要补一个基因突变报告？4.维持前最后大诱导阶段是否可以用贝林妥欧代替？5.后期维持期可不可以补一组贝林妥欧降低复发率?

张乐萍教授答：

TEL-AML1融合基因在儿童白血病中属于偏低危，它对化疗敏感性非常好。

一般来说 3 岁到 10 岁这个年龄，只是白细胞高一些，但高白细胞并不是一定就进入高危组， 19天残留已经清零， 46 天残留基因完全阴性， 90天残留基因也完全阴性。那么，密切监测TEL-AML1融合基因就是非常好的手段，我们中心的数据这种类型治愈率是95%，这么高的治愈率实际上是类型非常好的。

这类患儿对化疗比较敏感，造血有时也比较敏感，反倒要注意别在感染、胰腺炎等各种合并症上出了问题。这类患儿在进入维持后的大诱导阶段，如果确实能耐受，倒不觉得非得上贝林妥欧。

这类高白患儿，要积极做腰穿鞘注，防止脑白。如果脑脊液残留、基因都很好的监测，倒也不建议非得上贝林妥欧。

还有一个问题需要注意，这类病人因为类型好，上的化疗反倒少。如果复发，复发的高峰不在前面而在后面，就是晚期复发（3 年到3年半这个阶段），所以这类患儿维持治疗还是要保证足够的时间，总疗程要够三年到三年半。

后期的维持治疗对这类患儿来说也非常重要，因为这个基因对化疗非常敏感，即使是维持治疗也很敏感，不能太早停药，但没必要追求太强的用药，去损伤自身造血导致合并感染就不合算。综上，总体来说治愈率应该是非常高的。

患儿情况：患者6岁女孩，急淋B（中危）无脑白，CDKN2A/CDKN2B杂合缺失，PAX5重复，目前第三疗。

问：想咨询一下，化疗过程中和结疗后有什么食物是禁忌的吗？（门冬期饮食已经了解了）。还有什么行为或者饮食会影响到预后吗？比较担心复发。

张乐萍教授：

其实化疗过程中，病人比较脆弱，化疗药物要么对肝脏有损伤，要么对造血有损伤，在中性粒细胞低下阶段，要注意卫生，不去人多的地方，户外活动到通风、人少的地方，不要到人群聚集的地方。食物只要干净就行。有的说发物，不是就一定不能吃，从西医的角度并没有说哪些食物就一定禁忌，但目前认为导致肿瘤发生的食品的添加剂、防腐剂，肯定是要尽量规避。确实患肿瘤的病人还是有一些易感问题，有毒性的东西易对身体造成伤害，建议在家吃饭，少吃外面的食物。

CDKN2A/CDKN2B 杂合缺失跟T急淋关系更大，在B急淋中目前还没研究说它一定就不好。它的危险度定为中危，如果MRD不够好或往高危升级，有可能需要把免疫治疗往前提。即使归在中危治愈率也有80%多，所以加了免疫治疗，治愈率就不止80%。

Q：

患儿情况：基因突变，有MLL重排AF9，化疗第一个疗程15天骨穿已完全缓解，基因转阴，MRD转阴，随后又用了14天贝林妥欧单抗。

问：想咨询主任是否需要移植？化疗、CAR-T和移植的治愈率分别是多少？

张乐萍教授：

MLL融合基因中AF9 不算最坏的，AF4、 AF6 相对比较差，在急淋中MLL融合基因属于高危类型，尤其在婴儿中这个类型更多见。但不是MLL基因就一定要做移植，如果发病年龄在三个月之内，白细胞又特别高，这类患儿化疗能不能维持住是特别大的问题。现在国外针对MLL基因的婴儿，很早就上了贝林妥欧，希望把化疗毒性降到最低，也是让肿瘤尽快降下来。后面再跟一些化疗敏感药物，包括大剂量阿糖胞苷、去甲基化药物、维奈克拉等，对这个类型都是有效的。在化疗的那个年代，如果这些类型笼统地讲不做移植，治好的概率基本上保持在40%—50%，不是说不移植不做CAR-T就没胜算，也是有40%—50的治愈率。但如果缓解很好的状态下做移植，大概有70%—80%的治愈率。之前MLL基因一旦复发，没有这么多靶向免疫药把它打下来。打不动了只能带着白血病细胞移植。这样治疗效果就不好。而现在有了免疫治疗（二线挽救治疗），一旦有点问题行动还是来得及的。在有这么好的免疫治疗、靶向治疗的情况下不建议那么着急去移植。MLL基因还应关注髓外白血病问题，如果是高白细胞，容易髓外复发，移植不太能解决髓外的问题，又加上这么小的孩子，很少用放疗去做预处理。所以，通过化疗用一些相对大剂量能渗透到血脑屏障的，像大剂量阿糖胞苷这类药物还是有效的。如果化疗15天就缓解，基因也转阴， MRD都很好。这类患儿髓外还需要清扫，不太建议着急移植。

可以再看一段时间，如果确实敏感，基因和残留都能维持住，问题并不是那么大。如果用高危方案孩子是不是能耐受感染合并症并很好的控制？这也是需要考虑的问题。

Q：

患儿情况：孩子4岁被诊断患有急淋B伴髓系白血病，已经历了两轮化疗。在第一轮化疗中，15天后的残留指数为0.11%，33天后骨穿检查结果显示清零。初步定的急淋B中危，但在第二轮化疗时复发了，残留指数为7.94%，医生表示是髓系的复发。现在是急淋B和髓系，不是之前的伴髓系。当地儿童医院首次遇到这种混白的情况，目前尚未制定具体的治疗方案。医生建议先尝试一个月的贝林妥欧治疗，缓解后移植。

问：家人对化疗期间的复发情况感到担忧，担心会影响孩子的治疗进程。请问主任应该下一步应采取什么样的治疗？

张乐萍教授：

4岁的白血病患儿如果仅伴髓系的表达，既往数据显示治疗效果并不差。但如果确实存在淋巴系和髓系两种类型，需要进一步证实复发的残留细胞是否是髓系的表现，且确定是否为肿瘤细胞。

在这种情况下，需要基因水平的检查来了解其基因特征，例如是否存在突变基因等。这种混白的情况还是比较少见的，以前认为预后不佳，可能需要进行移植。

但也有些家长坚持不做移植，那可以用髓系和淋巴系相结合的药物，如大剂量阿糖胞苷、去甲氧柔红霉素等，也都能起到效果。

所以，现在如果能分清楚是急淋B和髓系，确实是在治疗过程中早期长出的肿瘤细胞，肯定是耐药的。

可以用一些能够覆盖髓系和淋系的方案，包括维奈克拉加上去甲氧柔红霉素，再加上阿糖胞苷，或者克拉屈滨等。用了以后如果能够缓解得很好，也是可以做移植的。

但这种类型的患儿，还是要确证这些所谓的肿瘤，是残留？还是造血形态上的变化或是肿瘤序列发生了变化？或者是把急淋的肿瘤细胞打掉了，但髓系的肿瘤细胞又起来了？这些都需要确证。

目前贝林妥欧依然是对淋巴群的肿瘤细胞有效，对髓系效果不大，除非是伴随CD19表达的髓系。所以像这个孩子的情况我觉得还是要一边治疗，一边把病理学和基因学检查等尽可能做得完善，然后使用一个髓系和淋系都管用的方案，把残留尽快清除干净，就可以去做移植。

Q：

患儿情况：患儿确诊为急淋B3个半月，伴EBPI-PDGFRB, CSF2RA-CRLF2融合基因阳性, 按SCCCG-ALl-2023方案治疗，第15天骨髓检测残留细胞48%。

第33天残留细胞14.33%。因未缓解，定为高危组，予以28天贝林贝林妥欧治疗，同时服用达沙替尼，复查骨髓基因转阴，残留清零，目前按高危方案化疗。

问：是否需要移植？还是免疫治疗？还是继续按化疗高危方案治疗？

张乐萍教授：

这个孩子没写年龄，估计可能是10岁以上稍大些的孩子。这个基因类型确实不好，根据他的病情，如果按正规的VDLD 方案执行后，残留细胞依然有14.33% ，说明他对这个方案不敏感。

虽然通过同时使用靶向药达沙替尼和贝林妥欧治疗将残留清零了，但费用较高，且贝林妥欧可能无法完全清除干净髓外的肿瘤细胞。

相比而言，CAR-T可以把髓内髓外的肿瘤细胞清理得更加干净。这样的患儿可以通过CAR-T 把髓内髓外的肿瘤细胞清除干净后去做移植，是最优选择。

对于这种本身就耐药的患儿，即使是按高危化疗方案，可能也会维持不住，代价会比较大。就目前的数据来看，通过免疫治疗清扫干净髓内髓外残留细胞，在患儿比较好的状态下，去做造血干细胞移植是最佳策略。

Q：

患儿情况：急淋B，五岁半，ETV6，按照2020方案，19天残留0.3%，一疗使用培门冬过敏，影响46天的残留结果吗?对以后的治疗影响大吗?

张乐萍教授：

这个孩子5岁半，ETV6 如果是和RUNX1的融合基因，就是TEL－RUNX1融合基因，这种类型化疗效果挺好。门冬治疗对这个类型具有非常重要的意义，最重要的作用还是远期疗效，就是对长期生存的影响，对是否缓解影响可能并不那么大。门冬过敏也是有办法的，要考虑对患儿以后的治疗影响，能够使用还是尽量使用门冬，如果门冬确实不行可以换成欧文门冬试试。总体来讲这个类型的白血病治愈率还是挺高的。

Q：

患儿情况：男孩2岁2个月，1岁8个月确诊，15天mrd转阴，30天NGS里IGH转阴，IGH还剩0.0018%和0.0005%，上完大剂量IGK还剩0.0001%，融合基因是ETV6和基因突变U2AF1，19天MRD转阴了，没有查基因，33天复查的时候MRD和基因全部转阴了。这种情况有必要按中危治疗吗？是利大于弊还是弊大于利？

张乐萍教授：

从基因角度来看，这个孩子治疗过程中MRD的降低水平还是满意的。因此，并不一定要将其风险级别提升至中危。考虑到孩子年龄较小，升危治疗可能会增加药物毒性。即使MRD出现阳性，确认有点问题，可以提前使用免疫治疗，不要MRD稍微上涨就进行升危治疗，要知道毒性带来的后果并不可控。现在国际治疗方案，尤其是针对急性淋巴细胞白血病的治疗，已经在减少化疗药物的剂量，而不是盲目地提高风险级别。因此我认为这种做法弊大于利。升危是有原则的。例如，当患者在33天时的MRD超过1%时，会考虑升危。但即使如此，有些高危方案可能也无法完全控制，因此在清除残留后可能需要进行移植。总的来说，如果还有其他有效的治疗方法，不建议急于升危治疗。尤其是对于这么小的孩子，必须考虑化疗毒性和耐受性。如果需要进行免疫治疗，像贝林妥欧也不会花费太多钱，因为患儿体重较小。因此，如果治疗过程中出现残留病变，使用贝林妥欧也是一个不错的选择。因此，不建议将治疗风险级别提升，尤其是将甲氨蝶呤的剂量提升到每平方米5克，药物毒性很大。

Q：

患儿情况：CAR-T治疗后可以与中医结合治疗吗，用中药对CAR-T治疗效果会有影响吗？CAR-T+中医结合效果大于等于2吗？

张乐萍教授：

因为没有做过研究，所以不能随便回答。但是总体来讲并不太建议随便找一些中药吃。西医的理念是，现在用的这些药物，包括CAR-T、化疗、靶向药物，尤其是靶向药物，会受很多其他的因素影响。比如药物浓度、吸收率等。所以如果用了 CAR-T，又想要加点中医中药，可能有一些毒性存在，也可能不存在，是一个模棱两可的问题，所以这个回答是我不推荐使用中药。

从长远角度来讲，不太建议病人吃太长时间中药，因为中药主要对肝脏、肾脏还是有影响的，是药三分毒。更强调饮食的多样性，营养的均衡性，孩子的免疫力其实还是靠他的营养状态和适当的运动。中医药还是能不用就不用。

Q：

患儿情况：女孩8岁，2023.10.27确诊急淋B，低危，IGH存在基因扩增或重排可能，超高二倍染色体，KRAS 基因p.Gly12Asp突变。

19天MRD为7.04%，KRAS转阴，升中危，46天完全缓解＜0.0096%转阴，KRAS阴性，IGK阳性。接着加强疗，黄药水，第一次骨穿报告MRD为0.012%，阳性。

问：请问后续需要加什么疗程可以深度缓解？

张乐萍教授：

我们并不要求一个疗程结束， MRD 就完全清零，只要它没超过1%。不是所有的类型到了第33天评估时就全都转阴了，有些类型反应是偏慢的，MRD超过 1% 才考虑升危。到三个月时再评估，MRD最好是降到 0.01 %以下。所以并不需要因为KRAS，MRD暂时未转阴等这些因素就一定要升危。按目前的治疗是可以的，胜算在80% 以上，所以没必要为了这种小概率事件，把毒性的药物又追加，而且后续的残留监测还是要跟进，残留没有问题，应该问题不大。

Q：

患儿情况：请问有超高二倍体和JAK3的一级变异，15天MRD是1.7×10-4，33天检测低于监测下线，46天低于监测下线，这用标危走是不是也没问题，还是说刚开始就应该走中危？

张乐萍教授：

超高二倍体本来是在低危方案，但低危方案如果是特别弱的那种方案，我们要特别谨慎，尤其是现在有的中心，低危方案中的所有治疗，包括维持中的治疗都减量了，这样是有风险的，所以还是要根据MRD。我们非常重视MRD，是因为它能够帮我们很早地把这些有问题的病人筛选出来。MRD能够持续阴性，就认为肿瘤细胞被清除到了极低水平，它就不再活跃，这样的病人有可能就是最终百分之八九十治愈率的那个人群，所以微小残留的监测是极其重要的。JAK3的一级变异没有完全纳入升危的标准，还是要结合微小残留。如果说残留确实没有达标，会考虑升危，但如果能够达标，还是要慎重考虑要不要升危。

Q：

患儿情况：MEF2D-BCL19，女孩4周岁（2周岁得过肝母细胞瘤），我们初诊也是高危，诱导治疗阶段基因转阴，第七个黄水后用了贝林妥欧。目前九疗，期间骨穿、腰穿结果都很好，我们后续还需要什么方案，以提高孩子的治愈率呢？

张乐萍教授：

实际上，这样的病人因为有过既往肿瘤史，需要高度重视。如果MEF2D的这个融合基因监测一直阴性，这类人群的治愈率大概在百分之七八十。国外现在的这类病人已经把免疫治疗贝林妥欧这类治疗往前提，比如JAK、IKZF 等有可能未来会有耐药发生，所以提前用免疫治疗手段清扫干净以后，再继续原先的化疗。这类人群除了骨髓内的问题之外，还需高度警惕髓外白血病。MEF2D融合基因容易有一些髓外侵犯，所以这样的病人要定期做脏器检查，尤其是进维持之前，可能会做PET- CT。总的来说，抛开肿瘤既往史不谈，这个类型属于中危，按中危的方案治疗胜算也还是可以的。就算做移植，目前的移植的胜算也就是70%-80%，所以如果化疗跟移植的胜算差不多的情况下，肯定是优选化疗。如果担心髓外，基因一直阴性的情况下，在进维持之前可以做CAR-T，把髓内髓外、脑白睾白，所有可能累积肿瘤细胞的犄角旮旯都清一遍，再进入维持阶段。然后密切监测融合基因，真的有问题的话，CAR-T后桥接移植即可。

患儿情况：想问一下孩子CAR-T完1年零2月，吃伊马替尼9个月，最近血项掉的严重，并且吃完伊马替尼2小时左右就拉肚子，下一步该怎么做？

张乐萍教授：

伊马替尼需要减量。像PH阳性急淋患者，伊马替尼、达沙替尼这些都要考虑，能用哪个就用哪个。这些TKI中一代、二代、三代里，肯定是三代最好，但是研究数据更多的是达沙替尼，因为它可以透过血脑屏障，血睾屏障等。所以综合来讲，如果是和伊马替尼的副作用有关，可以换二代TKI比如达沙替尼、尼洛替尼。也可短时间换，副作用消失后再换回来，这都可以。另外如果确实耐受不了，可暂停一段时间后再用也是可以的。如果是PH阳性急淋，建议尽量不要停靶向药，可换成二代甚至三代TKI，这样效果最好。如果条件允许，可以做药物浓度监测。因为这个靶向药受其他药物影响还是比较大的，有时药物浓度并不见得很稳定。一旦出现毒性作用，要监测浓度，看是不是浓度太高，药量太大了，这都是可以做的，所以问题也不是太大。