MRD与药物假期的续集来了。最新研究结果表明，对于靶向和局部巩固治疗后实现完全缓解（CR）的晚期NSCLC患者，如果ctDNA-MRD检测为阴性，进行自适应性降级治疗可能是可行的，也就是说可以进入到药物假期。
药物假期（Drug holiday），即间歇治疗，是指长期使用某种药物后有意识地决定暂停一段时间，停药期间疗效可以维持。
晚期NSCLC患者驱动基因（如EGFR/ALK/ROS1）阳性的靶向治疗已成为临床标准一线治疗，显著延长患者生存周期。那么，如果通过靶向和局部巩固治疗（晚期寡转移）后达到完全缓解（CR），是否可以降级治疗进入到药物假期呢？如何筛选符合药物假期的晚期NSCLC患者呢？
近年来，随着ctDNA-MRD液体活检技术的快速发展，有望解决这一难题。
2021年3月，吴一龙教授团队在第18届肺癌高峰论坛上首次发布《肺癌MRD检测和临床应用共识》，提出了ctDNA-MRD的临床应用概念和方向。
2021年9月，吴一龙教授团队在2021年世界肺癌大会上首次提出“MRD与药物假期”概念，并汇报了一项小型探索性研究“”，探索基于ctDNA-MRD状态的药物假期策略是否可行。1,2
时隔三年，MRD与药物假期的续集来了。2024年6月13日，吴一龙教授团队携手吉因加团队联合开展“ctDNA-MRD与药物假期”概念验证性的前瞻性探索研究（NCT03046316）登顶《JAMA Oncology》杂志，证明基于ctDNA-MRD指导的降级治疗策略是可行的，至少75%的驱动基因阳性晚期NSCLC患者可从药物假期策略中获益，为晚期NSCLC患者的治疗选择提供了新的思路。3
▲ ctDNA-MRD指导晚期NSCLC的降级靶向治疗
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研究背景
晚期NSCLC驱动基因阳性的靶向治疗革新了肺癌的临床治疗策略，局部巩固治疗（LCT，手术或放疗）对一些寡转移的NSCLC患者可实现CR，即影像学上无可视病灶。这时，如果从用药负担、药物毒性和延迟耐药几个维度考虑，ctDNA-MRD检测阴性，是否可以停用药物进入药物假期呢？
于是，研究者围绕这一问题开展了一项概念验证性的前瞻性探索研究，旨在探索靶向治疗后局部巩固治疗达到CR的晚期寡转移NSCLC患者是否可以进入药物假期。
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研究设计
研究者设计了临床入选标准，必须满足三个条件：1）不可手术切除的III/IV期EGFR/ALK/ROS1/MET突变患者；2）接受靶向治疗和局部巩固治疗后影像学评估为CR；3）血液CEA和ctDNA-MRD检测为阴性，入组成功后进入药物假期（停用靶向药物）。
▲ 研究设计原理流程图
患者一旦进入药物假期阶段，此间不接受任何治疗，首次监测在1.5月，随后只接受每3个月一次的CT、CEA和ctDNA-MRD监测，其中任一结果异常（CT显示PD，MRD阳性或CEA升高），则重启先前的靶向药物再治疗。再次治疗后如果CT评估、CEA和ctDNA-MRD达到标准后可再次进入到药物假期。
主要研究终点为从停止靶向治疗到临床进展或因任何原因死亡的无进展生存期（PFS），次要研究终点为药物再治疗缓解率（RR），至下一线治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）。
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研究入组
该研究入组时间为2020年6月至2022年7月，共筛选了73名例既往接受过靶向药物治疗和局部巩固治疗且达到CR的晚期NSCLC患者，其中有60例患者（56例EGFR，3例ALK，一例ROS1）成功入组。随后根据可预期的患者临床结局，将60例患者分为A/B/C三组，中位随访时间19.2个月。
▲ 患者入组登记和分组情况
60例入组患者的ctDNA-MRD检测采用的是吉因加的OncoMRD lung assay（Tumor-informed策略）进行ctDNA-MRD的检测：先用组织1,021基因NGS大panel进行检测， 然后采用血液338基因NGS panel进行MRD检测（30,000X）。
▲ 吉因加MRD检测策略及分析流程
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研究结果
根据研究设计，主要的研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点为药物再治疗缓解率（RR），至下一线治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）。
我们先看PFS的研究结果：
（1）无进展生存期（PFS）：总体患者中位PFS为18.4个月（与三代EGFRi一线治疗中位PFS近似），12个月和24个月的PFS率分别为67.7%和40.2%。中位药物假期时间为9.1个月，无患者在停药期间死亡。此外，A组14例（23%）中位PFS未达到，中位药物假期时间为20.3个月，提示肿瘤可能呈惰性生长，非常适合药物假期策略；B组31例（52%）中位PFS为20.2个月，中位药物假期时间为8.8个月（中位停药次数2次）；C组15例（25%）因首次停药后出现进展再治疗，中位PFS为5.5个月，提升肿瘤可能呈侵袭生长，不适合药物假期策略。
▲ 所有患者及亚组患者的PFS情况
（2）药物再治疗缓解率（RR）：总共有24例患者进行药物再治疗，客观缓解率为96%，其中12例重回CR，11例PR，1例SD。这也说明进入到药物假期后，后续如果疾病进展重启先前靶向治疗依然是有效的（响应率达96%），而且可以延缓疾病耐药进展。
▲ 所有患者靶向治疗、中断和再治疗时间和持续时间
（3）至下一线治疗时间（TTNT）：TTNT用于评估靶向药物的实际治疗时长。研究中共有12例患者重新接受靶向治疗后出现疾病进展，启动了下一线治疗。总体患者的中位TTNT为29.3个月，12个月和24个月的TTNT分别为92.2%和74.1%。
（4）总生存期（OS）：中位总生存期数据尚未成熟。
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研究小结
综合而言，这是第一项“ctDNA-MRD与药物假期”概念验证性的前瞻性探索研究，证实了基于ctDNA-MRD指导的自适应性降级治疗策略是可行的，至少75%的驱动基因阳性晚期NSCLC患者可以从药物假期策略中获益。此外，研究亦证实了23%的患者（A组）可能具有惰性肿瘤的表型，他们从药物假期中获益更大。未来，还需要更多的临床研究和数据进一步证实。
ctDNA-MRD指导的药物假期策略，有助于减轻患者的经济负担，减少患者的毒性作用，延迟耐药时间并改善生存质量。
参考资料：
1.https://clinicaltrials.gov/study/NCT03046316?term=NCT03046316&rank=1
2.Song Dong et al. Drug Holiday Based on Minimal Residual Disease Status After Local Therapy Following EGFR-TKI Treatment for Patients With Advanced NSCLC. Presented at WCLC 2021. Absract WS06.06
3.Dong S, Wang Z, Zhang J-T, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2024.
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