引言：Payload是ADC药物的重要组成，但对payload的讨论很少，话题度相比于抗体少得多。

拓扑异构酶抑制剂是一种常用的抗癌药物，通过抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶来阻碍DNA损伤的修复，最终导致肿瘤细胞的死亡。目前，拓扑异构酶抑制剂已经被广泛的用作ADC的payload。基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC——trastuzumab deruxtecan（Enhertu®）和sacituzumab govitecan（Trodelvy®）的批准和临床成功，展示了其作为ADC payload的抗肿瘤能力。

本篇我们写一写基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC的药物。

图注：FDA批准的ADC，按payload的不同进行分类。

1、拓扑异构酶I抑制剂

拓扑异构酶位于细胞核中，其能够切割、修复DNA超螺旋并重新连接，可以控制和修复DNA的异常螺旋和纠缠。拓扑异构酶分为两个家族：拓扑异构酶I能够切割DNA单链，而拓扑异构酶II能够切割DNA双链。

拓扑异构酶抑制剂特异性结合DNA-拓扑异构酶复合物，阻断拓扑异构酶的修复功能，导致DNA损伤并随后导致肿瘤细胞死亡。

图注：拓扑异构酶I抑制剂的作用机制

喜树碱（Camptothecin，简称CPT）是一种天然的植物碱，最先从中文名为“喜树”(Camptotheca acuminata) 的植物中分离出来。喜树碱和其衍生物是典型的拓扑异构酶I抑制剂，因此具有强效的抗肿瘤效果。但喜树碱的水溶性较差，极大地限制了其在癌症治疗中的应用。直到伊立替康和拓扑替康的成功批准，才激发了人们对喜树碱类似物作为拓扑异构酶I抑制剂的浓厚兴趣。

目前，在拓扑异构酶I抑制剂中，只有喜树碱衍生物被用作ADC的有效载荷，其中两种CPT衍生物ADC获批：DXd和伊立替康的活性代谢产物SN-38。

图注：喜树碱 (CPT)、伊立替康 (CPT-11) 和 SN-38 的结构

2、基于 SN-38 的 ADC

SN38 是伊立替康 (CPT-11) 的活性代谢物，其体外抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000 倍。

IMMU-132（Trodelvy）是一种 Trop-2 定向 ADC，由 sacituzumab 和 SN-38 与可水解 CL2A 连接体共价连接组成，于 2020 年获得 FDA 批准用于治疗 TNBC 和转移性尿上皮癌。CL2A 连接体具有一个短 PEG（聚乙二醇） 残基以帮助溶解，并在内酯环的第 20 个位置处与 SN-38 偶联，从而稳定该环从开放到活性较低的羧酸盐形式。

图注：Sacituzumab govitecan（IMMU-132）组合物

基于 SN-38 开发的其他 ADC 包括 IMMU-130 (Labetuzumab govitecan) 和 IMMU-140，分别针对 CEACAM5 和 HLA-DR。

IMMU-130在临床I期研究中表现出可接受的毒性和活性；然而，由于未公开的原因，第二阶段评估已于 2020 年终止。

IMMU-140 针对 HLA-DR，并在血液恶性肿瘤和黑色素瘤中显示出有希望的临床前活性。在体外，IMMU-140 表现出双重凋亡信号通路：抗 HLA-DR 和 SN-38 介导的信号。在急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、急性髓性白血病（AML）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、霍奇金淋巴瘤（HL）和与对照相比，IMMU-140 黑色素瘤提供了显着的治疗效果。其中，对MM和HL肿瘤的治疗效果明显优于裸抗体，这些良好的临床前结果预示着该药物的潜在临床应用。

3、基于依喜替康Exatecan 衍生品的 ADC

在基于 SN-38 的 ADC 药物取得成功的基础上，开发了一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂 Exatecan (DX-8951F)。新型 Exatecan 衍生物 DXd 在抑制拓扑异构酶 I 方面比伊立替康活性形式 SN-38 强 10 倍。DXd 用于多个专有 ADC 程序，例如 DS-8201a（ Enhertu®)、U3-1402 和 DS-6157a，在 DAR8 处缀合，DS-1062a 和 DS-7300a 在较低的 DAR 处缀合 以限制其毒性。尽管 DXd 有效负载的被动膜通透性低于甲磺酸 Exatecan，但人们发现它的骨髓毒性较小，因此也因其改进的安全性而被选中。

图注：基于DXd的ADC的结构

Trastuzumab deruxtecan（DS-8201、T-DXd、Enhertu®）由已批准的 HER2 靶向抗体曲妥珠单抗组成，通过基于马来酰亚胺的 mc-GGFG-am 蛋白酶可裂解接头连接到 8 个 DXd 有效负载。基于四项临床3期研究，曲妥珠单抗deruxtecan于2019年被批准用于治疗不可切除的转移性HER2阳性乳腺癌，于2021年被批准用于治疗晚期和转移性HER2阳性胃癌，被批准用于不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌并于 2022 年获批用于治疗不可切除和转移性 HER2 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)。

T-DXd 在乳腺癌患者中表现出比 T-DM1 更好的疗效在胃癌患者中比伊立替康具有更好的活性，并且在结直肠癌和胃癌患者中具有良好的耐受性和获益。

4、结论

拓扑异构酶抑制剂是一类新型治疗剂，其作用机制是与DNA-拓扑异构酶复合物结合，导致DNA链断裂并最终导致细胞凋亡。目前临床试验中有两种主要的拓扑异构酶 I 抑制剂作为 ADC 的有效负载：(1) SN-38 和 (2) Exatecan 衍生物 DXD。

预计更多利用拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效负载的 ADC 将通过监管审批流程并可供癌症患者使用，从而增加临床医生和患者的选择。

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