Cell重磅：徐勇等发现并揭示导致人类肥胖和产后抑郁的全新基因突变|产后抑郁|百度|神经元|表型

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

觅食、照顾后代、自我保护以及合作/社会化等先天或本能行为，是由基因编码的反应，对于生存和繁殖成功至关重要。在模式动物中的实验表明，下丘脑不同核团内的神经元调节着包括进食、睡眠、攻击和母性在内的行为的启动和维持。这些神经元回路感知内部状态和外部条件的变化，然后选择最适应的行为反应（例如，逃跑或战斗），使固有先天行为具有可变性或可塑性。迄今为止，我们对内部和外部感觉线索整合以协调先天行为的机制的理解有限，并且在动物中研究的机制对人类生理和病理生理学的贡献仍然知之甚少。

瞬时受体电位（TRP）蛋白是膜表达的钙渗透性阳离子通道，可将感觉刺激转化为能被大脑解读的电信号。TRP通道可通过生物物理（电压、温度和压力）和生化刺激经由G蛋白偶联受体（GPCR）、受体酪氨酸激酶以及细胞内钙库的耗竭而被激活。这些多模态特性使得能够检测和整合环境及内源性的感觉线索。例如，TRP通道TRPV1（辣椒素受体）能感知热和辣椒素的味道，而TRPM8能感知冷和薄荷醇的味道。

2024年7月2日，美国贝勒医学院徐勇团队与英国剑桥大学Sadaf Farooqi团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression 的研究论文。

这项在细胞、动物模型和人类中的研究表明，TRPC5基因突变会导致人类肥胖和产后抑郁，TRPC5可作为肥胖和产后抑郁的诊断标志物，以及治疗这些疾病的潜在靶点。

在这项最新研究中，研究团队重点关注了在大脑中表达的瞬时受体电位通道蛋白5（TRPC5），它在下丘脑的前阿片黑素细胞皮质激素（Pomc）神经元上表达，这些神经元会响应瘦素、胰岛素和血清素来调节能量平衡。在大脑和Pomc神经元中靶向破坏Trpc5基因会导致小鼠肥胖，原因是食物摄入量增加以及能量消耗减少。

研究团队对 TRPC5 基因的关注和研究，始于在两名男孩中的发现，这两名男孩有强烈进食行为、肥胖、自闭症、焦虑、觉醒增加以及对感觉线索有适应不良行为反应，基因测序发现，他们的X染色体上存在 TRPC5 基因片段缺失。此外，他们的母亲的一条X染色体上同样存在 TRPC5 基因片段缺失，并患有肥胖、焦虑和产后抑郁症。

肥胖和产后抑郁是重要的全球健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的数据，自1990年以来，成年人肥胖人数增加了一倍多，青少年肥胖人数增加了四倍。而产后抑郁发生于10%-15%的母亲中，并与重大的孕产妇健康问题相关。在全球范围内，由于感染和出血导致的孕产妇死亡率有所下降，产后抑郁症成为女性自杀死亡的一个主要原因。

为了探索这些表型背后的机制，研究团队构建了一个人类功能缺失（LoF）TRPC5基因突变的敲入小鼠模型。实验结果显示，突变基因敲入的雄性小鼠在高脂饮食（HFD）下表现出体重增加、焦虑、觉醒增加和社交能力下降。与野生型（WT）同窝雌性小鼠相比，突变基因敲入的雌性小鼠（母亲）产后表现出抑郁样行为、快感缺乏以及母-子互动受损，哺乳诱导的血清催乳素升高水平减少。

徐勇教授表示，在突变基因敲入小鼠模型中观察到的表型与TRPC5基因缺陷型人类的表型具有显著一致性，这证实了TRPC5在哺乳动物物种中调节一系列先天行为。

接下来，研究团队在下丘脑室旁核（PVH）的催产素（OXT）神经元中发现了高水平的Trpc5表达，已知该区域可调节能量平衡以及对压力、情绪和社会行为（包括母子亲密关系）的反应。

徐勇教授表示，从PVH的催产素神经元中敲除Trpc5基因会导致小鼠严重的暴饮暴食和肥胖，以及产后抑郁样行为，并减少雌性小鼠对后代的母性照顾行为。而在这些携带Trpc5突变基因的小鼠神经元中过表达正常的Trpc5基因，能够逆转这些表型。这些结果表明，这些遗传编码的先天母性行为是由下丘脑中的催产素神经元上的Trpc5介导的。