关键词：生物制剂、液体制剂药企纯水系统、洋葱伯克霍尔德菌、高温蒸汽灭菌失败、非无菌化学药品及原辅料不可接受微生物、医用水系统敏感菌群、需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌解决方案、满足出口企业标准、药品质量、预防策略、生物膜 13791017325
摘要
国家药监局药审中心发布《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》的通告（2023年第11号）；洋葱伯克霍尔德菌群列为不可接受微生物，引起制药纯化水关注洋葱伯克霍尔德菌，作为药企水系统中的敏感菌群，以及出口到美国、欧盟的医药产品、化妆品、卫生用品等将洋葱伯克霍尔德列为不可接受微生物。
当制剂生产水系统遭遇洋葱伯克霍尔德菌这一不可接受微生物的侵扰时，其潜在的风险与危机便如同暗流涌动，威胁着产品的安全与企业的声誉。今天，深入剖析生物制剂生产水系统中洋葱伯克霍尔德菌超标的背后原因，特别关注成品水储罐及管道分配系统的二次污染问题，并探索一套完全解决方案，为企业生产保驾护航。
一、不可接受微生物的危害
非无菌药品中的不可接受微生物，是指那些可能对药品质量、稳定性、安全性产生负面影响，或者对患者健康构成潜在威胁的微生物。洋葱伯克霍尔德菌，就是其中的一个典型代在某些水性基质非无菌化学药品中，Bcc（伯克霍尔德菌群，Burkholderia cepacia complex）被视为不可接受的微生物。Bcc 属于革兰氏阴性杆菌，具有相对较低的营养需求，这使得它们在多种环境中都能够存活和繁衍。其最适宜的生长温度为 30℃，且在 4℃时停止生长。
值得关注的是，药企的水系统为 Bcc 提供了有利的生长条件。水系统能够促进生物膜的生成，而 Bcc 极容易形成生物膜。生物膜为 Bcc 提供了保护，使其更难以被清除和控制。这不仅增加了微生物污染的风险，还可能对药品的质量和安全性产生严重影响。
对于药企而言，现在已高度重视水系统中 Bcc 的存在，采取有效的监测和防控措施，以确保药品生产过程中的微生物质量控制符合标准，保障患者的用药安全。
关于洋葱伯克霍尔德菌特点和危害的详细介绍：
特点：
- 环境适应性强：洋葱伯克霍尔德菌能够在多种环境中生存和繁殖，包括土壤、水、植物表面等。
- 形成生物膜：它具有形成生物膜的能力，生物膜可以帮助细菌附着在物体表面，并增强其对抗菌剂和外界不利条件的抵抗力。
- 耐药性：部分洋葱伯克霍尔德菌菌株表现出较强的耐药性，对多种常用的抗生素具有抗性，这使得治疗由其引起的感染变得困难。
- 存活时间长：在干燥和恶劣的条件下仍能存活较长时间。
危害：
- 直接影响药品的疗效：纯化水/纯水作为药品生产中的重要原料或溶剂，如果被洋葱伯克霍尔德菌污染，可能会干扰药物的化学反应过程，导致药物成分的改变，从而降低药品的治疗效果。
- 带来了严重的潜在健康风险：对于使用这些受污染药品的患者，可能会引发感染、过敏等不良反应，尤其对于免疫力较弱的患者，后果可能不堪设想。
- 在国际贸易中，出口美国、欧盟等地区的药品面临着更为严格的质量标准。一旦被检测出微生物超标，产品将被拒之门外，这不仅给企业带来巨大的经济损失，更严重损害了企业的国际声誉。
- 对于生产企业而言：污染超标带来的后果是灾难性的。生产批次的报废、召回已上市产品等措施不仅造成了巨大的经济损失，还严重损害了企业的品牌形象和市场声誉。在竞争激烈的医药市场中，一次严重的污染事件可能导致企业失去消费者的信任，市场份额急剧下降。
二、水系统中洋葱伯克霍尔德菌超标背后：多重原因交织
1. 成品水储罐及管道分配系统的二次污染
多数情况下纯化水制备系统本身运行良好，（通过砂罐、碳罐层层过滤，一级反渗透、二级反渗透或臭氧、紫外线消毒后，制水单元水质达标，但成品水储罐及管道分配系统却往往是微生物污染的“重灾区”。由于储罐内水体的静止状态、管道内壁的粗糙表面以及水流速度的变化等因素，容易形成生物膜并滋生微生物。特别是洋葱伯克霍尔德菌等顽固菌种，能够在这些环境下长期存活并繁殖，导致水质恶化。
2. 环境因素与操作不当
生产车间的空气洁净度、人员流动、设备维护等因素也可能成为微生物污染的源头。空气中的微生物通过空气流动进入储罐或管道；操作人员的不当操作，如未按规定穿戴防护服、未执行严格的消毒程序等，也可能将微生物带入系统；设备维护不及时或维护过程中未采取足够的防护措施，同样会增加微生物污染的风险。
3. 微生物的顽强生命力与耐药性（形成生物膜后）
洋葱伯克霍尔德菌是一类在土壤、水中普遍存在的革兰阴性杆菌，严格来讲抗逆性并不算高，常规状态下多数消毒方式都可以将其杀灭。但在纯化水系统中却出现了一个难题，这就是BCC菌株可以形成生物膜。洋葱伯克霍尔德菌就会具有较强的生存能力和耐药性，能够在多种环境下存活并繁殖。
传统的消毒方法：如酸碱洗和高温蒸汽灭菌等，虽然对部分微生物有效，但对于洋葱伯克霍尔德菌等顽固菌种却难以彻底根除。特别是管道系统形成生物膜后，这些微生物能够在消毒后的短时间内迅速恢复活性并继续繁殖，形成持续的污染源。
传统清洁灭菌方法的不足分析
酸碱洗是通过强酸强碱的化学作用来去除微生物和污染物。但其作用往往局限于表面，对于设备内部的复杂结构和管道死角，难以达到彻底清洁的效果。而且，过度使用酸碱可能会对设备造成腐蚀，缩短其使用寿命。
高温蒸汽灭菌则依赖高温来杀灭微生物。然而，这种方法对于一些耐热性强的细菌芽孢或形成生物膜的微生物效果不佳。同时，高温蒸汽灭菌需要特定的设备和较长的时间，操作过程较为复杂，且可能对一些热敏性的材料产生不利影响。
三、如何判断纯化水系统中是否有生物膜？
以下是一些可能用于判断纯化水系统中是否存在生物膜的方法：
- 水质检测：通过对纯化水的物理、化学和微生物指标进行检测。如果水中的微生物含量超标，或者存在异常的化学物质沉淀，可能暗示有生物膜的存在。
- 流量变化：如果纯化水的流量逐渐减小，且排除了管道堵塞等机械问题，可能是由于生物膜在管道内壁生长，导致管道内径变小，影响水的流动。
- 压力变化：系统压力异常升高，可能是生物膜造成管道阻力增加的表现。
- 外观检查：直接观察管道内壁、储水容器内部等部位，如果发现有黏性物质、沉积物或变色的区域，可能是生物膜。
- 微生物培养：采集纯化水系统中的水样，进行微生物培养。如果培养出大量的微生物，特别是形成特定群落的微生物，可能意味着存在生物膜。
需要注意的是，这些方法可能需要结合使用，以更准确地判断纯化水系统中是否存在生物膜。
四、如何消除纯化水系统生物膜和彻底杀灭洋葱伯克霍尔德菌
首先选用高效消毒剂，且有效杀灭洋葱伯克霍尔德菌，奥克泰士管道消毒剂，对成品水储罐及管道系统进行全面的消毒杀菌。
产品推荐：
奥克泰D-50/500高浓缩原液，按照1：200比例纯水稀释，注入管道系统进行（浸泡或循环冲洗），作用时间2-4小时（由于生物膜难清理，作用时间越长杀菌效果越好，时间允许可延长时间）。
其次，是效果验证是否有效解决，奥克泰士辅助工具（德国进口的过氧化氢检测试纸，检测残留，奥克泰士无残留，作用完毕分解为水和氧气，可生物降解，无污染）
最后，定期使用，管道生物膜消毒剂（Oxytech）对管道系统清洗消毒是十分必要的，可以有效预防微生物（洋葱伯克霍尔德菌、需氧菌总数、罗尔斯氏通菌、皮氏罗尔斯顿菌等超标）、彻底穿透生物膜，完全清除，定期使用可有效防止二次污染）。
您是否也面临，水系统洋葱伯克霍尔德菌等顽固微生物的挑战时传统消毒方法显得力不从心。欢迎评论区留言，我们一起交流学习！
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