肺癌个案管理的目的，是在多学科会诊和最新文献指导下，给予患者更为精准和有效的治疗。个案管理所涉及的所有个体化治疗方案均为多学科医生MDT团队与患者协商并共同决策（SDM）的结果，并为患者知情同意。所有个案管理的治疗方案不适用于其他病例的参考，具体治疗方案请咨询经治医师。
本文分享了一例妊娠期脑转移起病的晚期肺癌年轻女性患者，数次“大起大落”又转危为安。很多方面值得讨论和思考：例如重症肺癌的MDT治疗、ROS1阳性患者耐药后的再活检、NGS的结果分析、ROS1阳性患者耐药后PD-L1免疫药物的使用，晚期患者局部病灶的放疗......
患者为29岁的年轻女性，怀孕28周+，因咳嗽/头晕呕吐，右下肢无力一周来院就诊。
初步评估：侧肢体肌力0级，左侧肢体V-；
查CT提示：右肺中叶占位，纵隔淋巴结肿大，右颈部淋巴结肿大，心包积液；
查头颅MRI提示：多发转移伴显著水肿，中线偏移。
针对患者的特殊情况，即刻启动危重孕产妇程序，首先采用抗凝/保肝/甘露醇/地塞米松促进胎肺成熟；接着MDT讨论基本确定肺癌合并脑/心包多发转移。因为是年轻女性，故极大可能存在基因突变，尽快获得病理——锁骨上淋巴结穿刺；同时启动头颅放疗定位，快速剖宫产引产后尽快抗肿瘤治疗。
一线治疗经过为：
2021年12月7日行锁骨上淋巴结穿刺，病理送快速PCR检测；
2021年12月9日行剖宫产，顺利诞下男婴，1335g；接着患者入ICU，密切监护；
2021年12月10日患者剖宫产后出现癫痫发作，给予丙戊酸钠维持，加大脱水；
1天后，锁骨上淋巴结穿刺病理：腺癌，PD-L1：1%，CD74—ROS1融合，TP53（+），FLCN（+）；PCR显示ROS1融合，即刻给予克唑替尼口服治疗，同时开展头颅放疗；
经过一周左右的全身联合局部治疗，9天后患者右侧肢体肌力逐渐恢复；癫痫未再发作，丙戊酸钠逐渐停药；放疗结束，逐渐好转，回当地继续口服克唑替尼治疗；
10个月后，患者来院复诊，一般情况良好，2022年9月22日CT，相比2021年12月5日的CT，评估为部分缓解（PR）；
但是，2022年12月7日复查CT，相比之前，提示右肺中叶原发病灶增大，且MRI提示，头颅左侧颞叶新出转移，出现疾病进展（PD）；
一线克唑替尼治疗的无进展生存期（PFS）为12个月。
患者2022年12月右肺中叶结节CT下引导下穿刺；外送大panelNGS基因检测；等待基因检测结果中，暂予恩沙替尼治疗。
一个月后复查，肿瘤仍然增大，二线恩沙替尼治疗无效，患者二次活检NGS（见图），二次活检PD-L1：30%；
思考：在ROS1阳性患者靶向治疗方面，对于二次突变耐药，后代ROS1-TKI活性不同
克唑替尼耐药出现二次突变后，后代ROS1-TKI和多种新型ROS1抑制剂对多种突变位点展现活性的不同，也就是说，耐药后推荐行再次的基因检测，来选择后线的TKI治疗1。
此时病史总结：患者克唑替尼耐药，出现ROS1 D2033N突变、CDK4扩增、PD-L1高表达。
三线治疗经过为：
头颅放疗，后PC化疗+贝伐珠单抗（因新冠延迟）；仍然获得PR。但2023年8月16日复查CT，相比2023年6月16日，右肺门淋巴结迅速增大，提示PD，三线PC化疗+贝伐珠单抗治疗PFS为8个月。
与患者及家属充分沟通后，行第三次活检（气管镜）；ROS1突变仍然存在，PD-L1：表达进一步升高，达70%。
四线治疗经过为：
考虑到PD-L1高表达患者的免疫治疗可能有效，采用4药联合的模式：TC化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，1周期后复查，仍然获肿瘤快速缩小。
但是两个月后，患者病情迅速恶化，出现显著腹胀、呕吐、贫血、气急、低氧；CT显示肝脏弥漫性肿瘤侵犯，PS3分，Hb：65g白蛋白：25g CRP>200；
四线TC化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的PFS仅为2个月。此时患者PS评分仅为3分，无条件再活检。
再次评估：患者目前克唑替尼/恩沙替尼/化疗/免疫治疗后耐药，PD-L1高表达，肝脏进展迅速，PS评分差。
考虑到靶向治疗仍然可能有效，换用五线恩曲替尼治疗，口服2周后迅速好转；
患者恩曲替尼治疗肝脏及肺部有效，上纵隔增大，拟继续加化疗，PS评分及Hb好转，但仍无化疗条件，继续口服恩曲替尼，加强支持，加强随访，短期复诊；五线恩曲替尼治疗6周仍然PR。
患者经恩曲替尼治疗肝脏及肺部有效，上纵隔增大，PS评分及Hb可达放化疗条件，故六线治疗：恩曲替尼+TC化疗+贝伐珠单抗+上纵隔淋巴结放疗。上纵隔肿瘤仍然缩小，评估维持PR中。
总结思考
ROS1阳性，为脑转移概率最高的驱动基因，本例为孕妇。
ROS1阳性克唑替尼一线耐药后的处理——强烈建议再活检大panel NGS确定耐药机制。
目前ROS-1患者一线首选恩曲替尼，脑转移效果优势明显。
PD-L1表达的变化对于ROS1后线免疫治疗有无预测价值？
IMpower150模式4药联合免疫治疗后快速缩小后，又肝脏快速进展，原因在哪里？
4药联合是否假性进展可能（当时没有条件做肝脏穿刺病理是个遗憾）。
克唑替尼耐药后，换用恩曲替尼可能有效。
上纵隔肿瘤的异质性如何解释？
后续可能采取免疫联合恩曲替尼的方案吗？
后续期待新的ROS1靶向药物比如瑞普替尼的后续疗效。
参考文献：
1. Gendarme S, et al. Curr Oncol.2022 Jan 28;29(2):641-658. ;2.Zou HY, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112(11):3493-3498
文章来源于公众号《枫林论肺》
撰稿：张勇教授
审校：Uni
排版：Uni
执行：Faline
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