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近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。首款肿瘤浸润淋巴细胞疗法lifileucel完成了欧盟上市申请的递交。强生（Johnson & Johnson）与传奇生物（Legend Biotech）公布了其联合开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法Carvykti治疗多发性骨髓瘤（MM）的一项3期临床试验的积极新数据。驯鹿生物公布了多项新动态，包括两款CAR-T细胞疗法取得了临床新进展，以及与信达生物签署了一系列合作协议。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
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———✦研发进展✦———
◇ Iovance Biotherapeutics公司向欧洲药品管理局（EMA）提交了其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel的（MAA），用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，这些患者曾经接受过PD-1阻断抗体，和针对BRAF V600阳性患者的靶向疗法。Lifileucel在今年2月获美国FDA加速批准用于治疗晚期黑色素瘤（商品名：Amtagvi）。这是的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，是细胞疗法的又一里程碑。此次提交是继在美国获得FDA批准之后，lifileucel向全球监管机构递交申请的第一步。Iovance公司计划在2024年下半年向加拿大和英国提交lifileucel的上市申请，并在2025年向澳大利亚提交申请。
Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞构建的细胞疗法，可识别并靶向多种患者特异性的新抗原，以介导肿瘤细胞死亡。这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。患者还会在接受TIL输注之后接受IL-2注射以刺激TIL的增生。Lifileucel曾获美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用以治疗晚期黑色素瘤。
◇ 强生与传奇生物共同宣布了3期CARTITUDE-4研究预定第二次中期分析的，该研究评估了两者联合开发的CAR-T细胞疗法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，cilta-cel）与标准疗法相比，用于治疗复发性或经过1线治疗对来那度胺（lenalidomide）耐药的MM患者。中期分析显示，与标准疗法相比，接受Carvykti治疗患者的总生存期（OS）有统计学和临床意义上的改善。之前公布的试验结果显示，接受Carvykti治疗患者的无进展生存期（PFS）与标准治疗组相比也具有统计显著性改善（HR=0.41，95% CI：0.30-0.56，p<0.0001）。
▲FDA对CARTITUDE-4试验的PFS分析结果（图片来源：参考资料[3]）
Carvykti是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，其CAR蛋白具有两种靶向BCMA的单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与表达BCMA的细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。该疗法在今年4月，用于治疗复发性或难治性MM成年患者，这些患者之前曾至少接受过包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的一线治疗，并对来那度胺耐药。根据新闻稿，Carvykti是获批用于多发性骨髓瘤患者二线或以上治疗的首个BCMA靶向CAR-T疗法。
◇ Cartesian Therapeutics公司宣布了其在研mRNA细胞疗法Descartes-08在全身性重症肌无力（MG）患者中的2b期临床试验的积极。该试验在预定的经调整的意向治疗（mITT）疗效人群中实现了主要终点，71%（10/14）接受Descartes-08治疗的患者在第3个月重症肌无力复合（MGC）评分改善了5分或以上，而安慰剂组的这一比例为25%（3/12）（p=0.018）。次要终点的结果与先前报告的2a期开放标签部分的结果一致，Descartes-08应答者在第3个月在MG严重程度量表上的改善显著。截至2024年6月19日的数据，在第4个月（n=5）和第6个月（n=3）随访评估的患者中，这些改善得到维持或有进一步的改善。
Descartes-08是一种潜在“first-in-class"的mRNA工程化CAR-T细胞疗法。它通过靶向BCMA，清除分泌自身抗体的浆细胞。与传统基于DNA的CAR-T细胞疗法相比，mRNA CAR-T细胞疗法的给药设计不需要预处理化疗，而且据观察具有可预测和可控制的药代动力学，可以进行门诊给药，并避免了基因整合和癌症转化的风险。
◇ 星汉德生物（SCG Cell Therapy）宣布，美国FDA已批准其全新一代人乳头瘤病毒（HPV）特异性T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法SCG142的1/2期IND申请。SCG142正在被开发用于治疗HPV相关实体瘤患者。
SCG142是利用星汉德生物专有的GianTCR技术平台筛选分离天然高亲和力HPV特异性TCR，并与嵌合开关受体相结合的TCR-T细胞疗法。和传统TCR-T细胞疗法相比，SCG142可显著提升T细胞的增殖能力和肿瘤抑制作用，对HPV-16和HPV-52基因型相关宫颈癌等多种肿瘤具有特异性的肿瘤杀伤作用，适用于HPV导致的多种恶性肿瘤，包括宫颈癌、口咽癌、头颈癌、阴道癌、外阴癌和阴茎癌等。在临床前研究中，SCG142在HPV相关肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性和良好的安全性。
◇ Resolution Therapeutics公司宣布，其主要候选药物RTX001已获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）的批准，可以开始1/2期EMERALD研究，预计最早于2024年第三季度启动。RTX001是一种工程化自体巨噬细胞疗法，旨在增强对终末期肝病患者的抗纤维化和抗炎效果。该候选产品采用已知可在巨噬细胞中表达的治疗基因的独特组合，旨在增强该疗法的固有再生特性，从而实现优异的疗效和持久性。
◇ 驯鹿生物公布了其全人源靶向BCMA的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液治疗中枢神经系统免疫性疾病的。该研究入组了12例水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的复发/难治性视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）受试者，入组的受试者为至少使用一种免疫抑制剂治疗一年以上、但症状控制欠佳的患者。研究结果显示，伊基奥仑赛注射液在NMOSD患者中展现出良好的耐受性和安全性、持久的致病性抗体清除作用以及潜在的临床疗效。具有趋化特性的CAR-T细胞可以穿透血脑屏障进入中枢，直接杀伤中枢神经系统的异常浆细胞，减少鞘内自身抗体的分泌以及免疫细胞的异常激活，从而纠正NMOSD患者中枢神经系统免疫紊乱状态，有利于患者的中枢免疫重建。
◇ 驯鹿生物宣布其自主研发的全人源靶向GPRC5D的CAR-T产品RD118的IND申请，拟用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。
据驯鹿生物新闻稿介绍，RD118是一种个体化定制、自体回输的GPRC5D靶向基因修饰T细胞免疫治疗产品，能识别和清除表达GPRC5D的恶性肿瘤细胞。RD118的靶点识别结构域开发自驯鹿生物特有的全人源单域抗体平台，具有高亲和力，高特异性及低免疫原性的优点；胞内采用4-1BB（CD137）和CD3ζ信号结构域融合。RD118在抗体筛选和结构优化方面进行了深度开发，候选分子表现出较好的体外杀伤活性和体内抑瘤能力，同时具有良好的体内扩增和存续能力，具备较强的开发潜力。
———✦融资、合作、M&A✦———
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◇ Beacon Therapeutics公司宣布已完成1.7亿美元，这些资金将用以支持其用于治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的主打在研基因疗法AGTC-501的持续临床开发，并支持该公司的干性老年性黄斑变性（dAMD）项目的1/2期临床试验。
Beacon迄今已募集约2.9亿美元资金。此轮融资之前，该公司已实现AGTC-501的多项临床里程碑，包括在VISTA注册性2/3期试验中完成首例患者给药、启动临床2期试验DAWN，以及公布2期试验SKYLINE积极的12个月中期结果。此轮融资由Forbion领投，TCGX和Advent Life Sciences参与，现有投资者Syncona Limited、Oxford Science Enterprises、牛津大学也参与其中。
◇ Waypoint Bio公司宣布获得1450万美元的种子轮融资。Waypoint Bio是一家致力于开发治疗实体瘤的新型细胞疗法的生物技术公司，其专有平台能将空间生物学与以药物发现为目标的集合筛选相结合，可以在体内初步筛选细胞疗法的设计，同时在单细胞水平上测量数百种表型，帮助阐明哪些设计有效以及为什么有效。这种新方法能可以同时测量多种候选细胞疗法在实体瘤微环境中的多面性，有助于指导治疗胰腺癌等难治性疾病的细胞疗法的工程化设计。
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该公司由麻省理工学院（MIT）校友Xinchen Wang博士和David Phizicky博士共同创立，他们拥有互补的干湿实验室背景，共同的愿景是利用人工智能、自动化和空间生物学建立下一代药物发现平台，从而影响对顽固疾病的治疗。此次融资由Hummingbird Ventures领投，其他参投机构包括Recode Ventures和种子前领投方Fifty Years。
◇ 驯鹿生物与信达生物共同宣布，双方已签署一系列合作协议。根据协议条款，驯鹿生物将按照约定数额自信达生物获得由两家公司联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液的全球市场商业化权益及知识产权许可等权益，并独立负责和决策产品的开发、生产及销售。同时，信达生物将按照相同数额入股驯鹿生物，成为驯鹿生物的战略股东。
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参考资料（可上下滑动查看）
[1] Iovance Biotherapeutics Submits Marketing Authorization Application to European Medicines Agency for Lifileucel in Advanced Melanoma. Retrieved June 28, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/28/2905771/0/en/Iovance-Biotherapeutics-Submits-Marketing-Authorization-Application-to-European-Medicines-Agency-for-Lifileucel-in-Advanced-Melanoma.html
[2] CARVYKTI® (ciltacabtagene autoleucel) achieved statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival in landmark CARTITUDE-4 study. Retrieved July 2, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-achieved-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-overall-survival-in-landmark-cartitude-4-study-302187545.html
[3] FDA Briefing Document. Retrieved March 15, 2024, from https://www.fda.gov/media/176986/download
[4] Cartesian Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 2b Trial of Descartes-08 in Patients with Myasthenia Gravis. Retrieved July 2, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/02/2907273/0/en/Cartesian-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-Phase-2b-Trial-of-Descartes-08-in-Patients-with-Myasthenia-Gravis.html
[5] 星汉德生物全新一代TCR-T细胞疗法SCG142在美获批1/2期临床试验. Retrieved July 2, 2024, from https://www.prnasia.com/story/452623-1.shtml
[6] Resolution Therapeutics Receives MHRA Approval to Commence Phase I/II EMERALD Study for Lead Candidate RTX001. Retrieved July 2, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/resolution-therapeutics-receives-mhra-approval-to-commence-phase-iii-emerald-study-for-lead-candidate-rtx001-302183655.html
[7] 驯鹿生物在2024 EAN年会口头报告伊基奥仑赛注射液治疗中枢神经系统免疫性疾病的临床数据和单细胞多组学分析成果. Retrieved July 2, 2024, from https://www.prnasia.com/story/452689-1.shtml
[8] 全面布局骨髓瘤治疗领域——驯鹿生物靶向GPRC5D CAR-T产品RD118新药临床试验申请（IND）获国家药品监督管理局批准. Retrieved June 28，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/DR6nsKvq73vJRswR4wW-Pg
[9] Beacon Therapeutics Raises $170 Million in Series B Funding to Advance Development of Ophthalmic Gene Therapies. Retrieved July 3, 2024 from https://www.beacontx.com/news-and-events/beacon-therapeutics-raises-170-million-in-series-b-funding-to-advance-development-of-ophthalmic-gene-therapies/
[10] Waypoint Bio Launches with $14.5M to Turbocharge Drug Discovery using in vivo Spatial Pooled Screening Technology. Retrieved July 3, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240628087950/en
[11] 驯鹿生物与信达生物深化战略合作 携手推动细胞治疗药物领域创新发展. Retrieved July 5, 2024, from https://www.prnasia.com/story/453185-1.shtml
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