肝 · 鉴未来｜王晓东教授、袁春旺教授：靶免时代，TACE联合治疗的机遇与挑战|微创|治疗|美国临床肿瘤学会|肝癌|袁春旺

前言

近年来，HCC治疗队伍频添“良将”，多项研究发现介入联合系统治疗可为中晚期肝细胞癌（HCC）患者带来潜在生存获益。其中，TACE联合靶免治疗已成为不可切除HCC的重要治疗模式。在近期落下帷幕的2024年美国肿瘤学会年会（ASCO）上，多项介入治疗与系统治疗相关研究惊艳亮相，引发全球学者广泛关注。本期内容，医脉通特邀北京大学肿瘤医院王晓东教授、首都医科大学附属北京佑安医院袁春旺教授（排名先后依据内容分布）分享靶免时代，介入联合治疗HCC的新进展与未来前景。

从肝癌领域前沿进展看介入治疗

高质量发展的新蓝图

介入治疗已成为中晚期HCC治疗的“主力军”。王晓东教授介绍，目前常用的介入治疗手段包括经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉栓塞（TAE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、内照射治疗以及消融治疗等。随着临床技术和治疗理念的进步，超微导管、球囊微导管等新型栓塞材料逐渐应用于临床，同时介入治疗质控体系建设也不断完善，使HCC的治疗更加高效、精准。除了介入治疗，以免疫治疗为代表的HCC系统治疗也获得了突飞猛进的发展。中晚期HCC治疗“单打独斗”的时代已成“历史”，多学科综合治疗理念成为“主流”。

免疫联合治疗时代，肝癌治疗的机遇与挑战并存

近年来，HCC领域新药、新疗法层出不穷，这些新治疗模式的兴起为HCC系统治疗开辟了更多探索方向，特别是免疫联合模式展现出了令人鼓舞的成果。袁春旺教授介绍，今年ASCO大会上，免疫联合靶向（CARES-310研究）与免疫联合免疫治疗（CheckMate-9DW研究）等研究数据均有报道1,2。这些研究结果再次验证了相较于单纯靶向治疗，免疫联合疗法治疗不可切除HCC患者具有更好的疗效。

除此之外，TALENTop研究也惊艳亮相2024 ASCO，该研究评估了肝切除术是否可为伴大血管侵犯且对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗转化治疗有反应的中国HCC患者提供额外获益3。众所周知，HBV感染是导致HCC的主要危险因素，我国多数HCC由HBV感染导致。然而出于安全性考虑，大多数涉及免疫治疗的临床试验都排除了活动性HBV感染的HCC患者。为了评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗活动性HBV感染的中国HCC患者的安全性，研究者在开展TALENTop研究的过程中纳入了大量活动性HBV感染的HCC患者。结果显示，活动性HBV感染未损害阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的安全性，支持在口服抗病毒治疗的前提下，同步进行免疫治疗，以免延误病情。

多措并举，全力打好肝癌治疗“组合拳”

现阶段，系统治疗是国际推荐的首选治疗手段，但有效率仍有较大提升空间。有学者发现，TACE联合靶免治疗对晚期HCC患者有潜在生存获益。TACE诱导的肿瘤细胞坏死能激活T细胞应答，接受TACE治疗会导致肿瘤病灶局部缺血、缺氧，使得PD-L1表达水平升高；而缺氧会诱导肿瘤组织血管内皮生长因子（VEGF）表达上调，进而促进肿瘤血管生成。TACE后肿瘤免疫微环境的变化为联合靶免治疗提供了理论依据。

图1 TACE联合靶免治疗的机制4

王晓东教授指出，最近公布的EMERALD-1试验和CHANCE平台前期完成的CHANCE系列研究均支持TACE联合靶免治疗能够给中晚期HCC患者带来更多生存获益5,6。2024年5月，由东南大学附属中大医院滕皋军院士牵头的CHANCE2201研究成果在线发表于Lancet子刊 EClinicalMedicine。研究表明与单纯靶免治疗相比，TACE联合靶免治疗显著改善了晚期HCC患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），并且具有可接受的安全性6。

在最新的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中，已推荐CNLC IIIa期患者首选TACE/+系统治疗7。另外，《靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》也指出，CNLC 分期IIIa-IIIb 期不适合根治性手术的HCC 患者在初始治疗时可进行靶免联合TACE治疗；CNLC 分期Ib-IIb期不适合根治性手术的HCC患者经过2-3次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑联合靶免治疗8。

除了上述研究，评估按需TACE+阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除HCC患者疗效和安全性的TALENTACE研究也正在开展中。

探寻更适合TACE联合治疗的模式与疗效评估标准

TALENTACE研究是一项全国多中心、开放标签、随机对照III期研究，旨在探索TACE+阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除HCC的疗效和安全性，研究设计为按需TACE且TACE靶免同期联合；共同主要终点为TACE-PFS和OS9。

图2 TALENTACE研究设计

袁春旺教授指出，不同的临床研究通常对应不同的研究设计，除了样本量、研究人群、治疗方案外，在研究方案中，TACE的治疗模式与研究终点往往也存在差异。现阶段，TACE的治疗模式主要包括按时TACE（固定时间给予患者预定次数的 TACE）与按需TACE（根据 TACE 后的肿瘤反应、肝功能以及患者状态判断是否再次进行 TACE）。在HCC领域，按需TACE的理念已被广泛应用，它能较好地平衡患者获益与治疗副反应，既能够节省医疗资源，也能够提升患者获益。目前TACE相关大型研究（如LEAP-012、EMERALD-1、TALENTACE等）多采用按需TACE；国内外TACE临床实践指南/共识也推荐TACE治疗遵循按需治疗的原则10,11。

在TALENTACE研究终点的设置上，除了OS，还将TACE-PFS作为了研究的共同主要终点。TACE-PFS是根据RECICL（2019年修订版）确定的从随机化至不可治疗（不适用于TACE）肿瘤进展或TACE失败/难治性或全因死亡的时间。其综合考虑了肝内病灶进展、肝外扩散、MVI恶化、肝功能以及TACE抵抗等影响因素，对于疗效评价更加全面、精准。

王晓东教授与袁春旺教授表示，既往RECIST 1.1标准是实体瘤疗效评估基础标准，主要是基于肿瘤大小的变化评估，但无法准确评估坏死疗效；mRECIST标准纳入“存活肿瘤”的概念，在RECIST基础上更新；然而，RECIST和mRECIST未考虑HCC肝内复发转移的特点；RECICL标准的主要目标是关注各种治疗方法（特别是局部治疗）对靶病灶的疗效，尽可能将治疗效果与预后相关联，以评估总体反应。因此，RECICL评估的TACE-PFS更适用于TACE联合系统治疗的疗效。另外，合理的联合时机（例如，TACE靶免同期联合）可能有望进一步扩大患者获益。

坚持创新医疗模式

提升基层医疗服务水平

北京大学肿瘤医院开展介入治疗技术数十载，率先在国内开展肝动脉灌注化疗（HAIC），并逐渐完善技术水平和治疗流程，为晚期HCC及肝转移肿瘤患者提供了新的希望。王晓东教授分享道，中心多位专家参与了《改良式经皮肝动脉化疗药盒植入技术中国专家共识（2022版）》、《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识》等指南/共识的撰写，助力介入技术规范化的建设和学科发展。另外，多项HAIC联合系统治疗针对门静脉大癌栓（Vp3/4）HCC患者的随机对照研究也获得了较好的疗效及耐受性，并发表于Radiology等国际著名期刊12,13。期待今后开展更多前瞻性、多中心、随机对照III期研究，以积累更多临床数据，进而获得高质量循证医学证据，推动肝癌介入医学持续发展。

“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。王晓东教授与袁春旺教授强调，肝癌介入学科要不断探索和突破，包括探寻更优治疗策略（如何科学合理使用介入技术、如何更好地联合系统治疗、如何更好地进行转化治疗等）、探索Biomarker以筛选优势人群、进一步揭示免疫微环境的异质性以及HCC分子分型和耐药新机制等，从而指导临床医生对患者进行精准化、个体化的治疗。

袁春旺教授还指出，《“健康中国2030”规划纲要》明确要求，到2030年总体癌症5年生存率提高15%。在过去的几年中，我国肿瘤领域专家学者针对该目标已经做了很多的探索和尝试，包括：

一、促进优质医疗资源下沉和区域均衡布局。近年来，国家卫健委大力推行分级诊疗制度，积极统筹县域卫生资源，加强县乡村医疗服务协同联动，以期做到“小病不出村，大病不出县”的目标。为此，肝癌领域专家们举办了一系列指南巡讲以及规范化培训等活动，希望以紧密的上下联动，为基层患者的生命“护航”。

二、扎实推进医联体建设和人才培养。例如打造介入技术优势团队、规范肝癌介入医师进修培训，促进进修与培训基地的工作开展（包括理论授课+实操指导），高质量推动基层治疗的规范化建设。

三、组建肝癌诊疗MDT专家团队。由于就诊科室或医生不同，治疗方案也存在差异，同一分期患者采用不同治疗方法，预后也可能不同。坚持多学科诊疗，做好排兵布阵，有助于将不同方案的疗效发挥到“极致”。另外，基层医院开展远程医疗，也促进了医生间的学习交流，提升了基层医生的专业技能。

深耕医学沃土，在漫漫创新发展之路上勇往前行，是挑战也是机遇！

专家简介

王晓东教授

北京大学肿瘤医院影像教研室主任
介入科副主任
主任医师、教授、博士研究生导师
2010-2011美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心访问学者
承担国自然课题3项，第一作者或通讯作者在Radiology、JVIR、CVIR发表论文多篇

社团任职：

中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会常务委员；
中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专委会委员；
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会化疗与免疫治疗分委会副主任委员；
中国医疗保健国际促进会介入诊疗学分会常委委员；
国家微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会常委委员

袁春旺教授

主任医师、介入放射学博士、首都医科大学副教授、研究生导师
首都医科大学附属北京佑安医院介入中心副主任
特需门诊及肝癌多学科会诊专家
呼和浩特市第二医院挂职副院长（2022.8-2023.7）
全国医药技术市场协会医学影像及介入诊疗专委会主任委员
中国医师协会介入放射学专委会委员（磁共振介入学组）
国家卫健委能力建设和继续教育介入医学专委会委员
北京医学会介入医学分会常委，北京肿瘤学会介入专委会常委，北京放射学会介入学组委员
国家药监局医疗器械评审专家，儿童用药技术评审专家；北京医学会医疗事故鉴定专家
中国医学救援协会影像分会常务理事，中国医学救援协会影像分会介入学组组长
中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会介入学组组长
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专委会常委、肝癌免疫专委会副主任委员，磁共振介入专委会副主任委员，肺癌/肺小结节专委会常委
中国介入创新联盟MR介入诊疗创新中心副主任委员
中国医药教育协会介入微创治疗专委会常委
中国中医药信息学会中西结合介入分会北京专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤介入专委会委员、消融专委会委员
CSCO放射介入治疗专委会委员，亚洲冷冻学会常委
中国研究型医院学会肿瘤介入专委会委员，医学动物实验专委会常委
白求恩精神研究会介入医学分会常委，中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员
《Hepatology中文版》、《当代介入医学电子杂志》编委、《肝胆胰外科杂志》、《中国微创外科杂志》、《中华介入放射学电子杂志》、《肝癌电子杂志》通讯编委；《Theranostics》、《Cell proliferation》《Frontiers in Oncology》、《OncoTargets and Therapy 》、《CardioVascular and Interventional Radiology》审稿专家
擅长影像引导各种实体肿瘤的微创诊疗及靶向、免疫等全身治疗；作为主要执笔人参与制订多个肿瘤消融治疗专家共识；主编肿瘤消融专著2部，肝癌科普专著1部；副主编肿瘤消融教材1部