*仅供医学专业人士阅读参考
解读TROP2 ADC在早期乳腺癌新辅助治疗领域的最新研究进展。
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥顺利举办。本次大会公布了多项早期乳腺癌新辅助治疗领域的最新研究进展，其中尤其引人注目的两项LBA首次公布了II期I-SPY2.2研究成果。I-SPY 2.2研究旨在评估新型TROP2靶向ADC药物Dato-DXd单药或与度伐利尤单抗联合用于新辅助治疗HER2-乳腺癌患者中的疗效性和安全性（摘要号：LBA501和LBA509）[1,2]，该研究首次揭示了Dato-DXd单药或联合免疫疗法用于HER2-早期乳腺癌治疗的潜力，或将为HER2-早期乳腺癌患者提供一种新的治疗思路。值此之际，医学界肿瘤频道特邀安徽医科大学第一附属医院裴静教授深入解读该研究并针对TROP2 ADC在HER2-早期乳腺癌新辅助治疗领域的应用前景发表真知灼见，以供临床参考。
01
早期乳腺癌的治疗目标是治愈，为了实现这一目标，临床上一直在不断探索和优化治疗方案。请您谈一谈目前HER2-（包含HR+/HER2-和TNBC）早期乳腺癌在新辅助阶段的治疗现状？
裴静教授：乳腺癌作为临床常见的恶性肿瘤之一，其治疗已进入基于分子分型的精准治疗时代。其中，HER2-乳腺癌占绝大多数，包括HR+/HER2-和TNBC。对于早期乳腺癌，其治疗策略已不再局限于传统的手术切除，而是根据患者的分子分型，形成包含放疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种手段结合的综合治疗模式，旨在实现早期乳腺癌患者的治愈目标。
HR+/HER2-约占全部乳腺癌的70%，在HR+/HER2-早期乳腺癌治疗领域，《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中首先推荐蒽环联合紫杉的化疗方案。此外，对于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗[3]。近年来，免疫联合化疗在HR+/HER2-早期乳腺癌中也取得了突破性进展，例如KEYNOTE-756研究首次证实帕博利珠单抗联合新辅助化疗可以显著提高高危ER+/HER2-早期乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率，提示新辅助免疫治疗联合化疗的获益人群可能进一步拓宽至HR+/HER2-人群[4]。
TNBC作为乳腺癌中异质性最强，预后最差的一种临床分子亚型。对于早期TNBC，临床通常以化疗为主，但疗效和安全性并不理想。尤其是针对高危复发人群，缺乏有效的治疗手段。近年来免疫联合化疗在早期TNBC新辅助治疗领域开展了积极地探索，其中III期KEYNOTE-522研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗用于早期TNBC新辅助治疗的疗效和安全性。2023年SABCS大会报告了该研究的更新数据，中位随访63.1个月后，帕博利珠单抗联合化疗组的5年无事件生存（EFS）率显著提高9%（81.3% vs 72.3%，HR=0.63），且无论患者是否达到pCR，均观察到一致获益趋势，而达到pCR的患者EFS获益更佳[5]。基于KEYNOTE-522研究取得的革命性进展，帕博利珠单抗联合化疗已在国内外获批用于高危早期TNBC的新辅助治疗及后续辅助治疗的适应证，为早期TNBC患者的治疗提供了新的方案。然而，同样在高危早期TNBC新辅助治疗中探索的III期NeoTRIP研究则并未显示出临床获益，2023年ESMO大会公布的结果显示，在化疗基础上联合阿替利珠单抗未能显著改善患者的EFS[6]。因此，在TNBC新辅助治疗领域，我们仍然需要更多研究来观察和验证免疫联合化疗的疗效。
02
I-SPY2.2研究是基于I-SPY2新辅助研究平台进行的，该研究设计有何亮点？对临床有何启示？
裴静教授：I-SPY2试验平台是适应性设计的原型，可同时随机适应进行多个试验治疗组，能够快速发现较标准治疗方案更为高效的新药或联合治疗方案，旨在为后续的III期临床研究奠定坚实基础。自2010年到现在，I-SPY2平台已经测试了23款药物，其中10款药物成功通过了平台的检验，顺利进入III期临床研究阶段，并且能够进入III期临床研究的药物成功率可高达85%，因此，它被视为一个极具潜力的新辅助研究平台。
I-SPY2.2研究的模式极具创新性，是在I-SPY2研究的基础上添加序贯多重分配随机试验（SMART）的一项多中心II期平台研究。该试验将新型实验方案作为序贯疗法（A区）的首要环节，并根据实际情况采用标准化疗或靶向疗法（B/C区），从而增加了试新药的机会，同时减少不必要治疗导致的毒性，旨在为高危早期乳腺癌患者提供个性化新辅助治疗方案，以最大限度提高患者pCR率，以及通过肿瘤缓解预测亚型（RPS）分配最佳治疗顺序。
RPS主要根据免疫表达、DNA损伤修复缺陷（DRD）、管腔特征以及HR和HER2状态，分为：S1（HR+/HER2-/免疫-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/免疫-/DRD-）、S3（HER2-/免疫+）、S4（HER2-/免疫-/DRD+）、S5（HER2+/非管腔）、S6（HER2+/管腔）。
I-SPY2.2研究证实了Dato-DXd联合度伐利尤单抗在免疫+亚型中达到了毕业要求，因此，III期临床研究预计成功率应该超过85%。
图1. I-SPY2.2研究设计
03
本次ASCO年会首次公布了I-SPY2.2研究Dato-DXd单药臂和联合度伐利尤单抗臂的研究成果，您如何看待这项研究的结果？对未来的临床诊疗有何启示？
裴静教授：Dato-DXd作为近年来备受瞩目的热点药物，是一种以TROP2为靶点的新型ADC，可选择性地将强效拓扑异构酶I抑制剂直接递送到肿瘤细胞中。此外，临床前研究已经显示拓扑异构酶I抑制剂可以强化抗肿瘤免疫反应，提高抗PD-L1治疗的疗效，提示Dato-DXd与免疫治疗存在协同作用[7]。既往TROPION-Breast01研究和TROPION-PanTumor01研究表明，Dato-DXd已经在HR+/HER2-晚期乳腺癌和晚期TNBC患者中展现出卓越的疗效[8,9]。BEGONIA研究证实Dato-DXd联合度伐利尤单抗在晚期TNBC患者中展示出良好的抗肿瘤疗效[10]。
本次ASCO年会上首次报道了I-SPY2.2研究的成果，该研究旨在评估Dato-DXd单药或联合度伐利尤单抗用于新辅助治疗HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。
从2022年8月至2023年6月，Dato-DXd单药臂中共入组103例患者，32%的HR+/HER2-患者为免疫+，58%的TNBC患者为免疫+。经过4个疗程的Dato-DXd单药治疗，有33例（32%）患者在Block A中得到了较好的预测剩余肿瘤负荷（preRCB）后，能够跳过传统化疗进行手术。Block A疗效评估结果显示，TNBC和免疫+亚组的患者有达到更高pCR的可能性，尽管没有亚型达到统计学上的毕业阈值，但这一32%的比例证实，至少存在这样一部分患者，仅通过短暂的4个疗程单药治疗就能够达到较好的疗效。在安全性方面，未出现新的安全性信号[2]。
图2. Dato-DXd单药臂Block A疗效评估结果
在Dato-DXd联合度伐利尤单抗臂中，共入组106例患者，38%的HR+/HER2-患者为免疫+，49%的TNBC患者为免疫+。经过4个疗程的联合治疗后，有33%的患者能够跳过传统化疗进行手术。Block A阶段疗效总结显示，在免疫+亚型中（包含HR+和TNBC），模型pCR率高达65%，达到“毕业”阈值；在TNBC亚型中，模型pCR率为44%；在既往认为对免疫治疗不敏感的HR+亚型中，模型pCR率为18%[1]。这一结果也表明Dato-DXd联合度伐利尤单抗的疗效颇为可观，尤其提示在免疫+亚型患者的治疗中，其疗效更为显著。
图3. Dato-DXd联合度伐利尤单抗臂Block A疗效评估结果
对于未来的临床诊疗，I-SPY2.2研究为早期乳腺癌患者的个体化治疗方案提供了潜在的降级策略，未来可能无需对所有患者实施长期、全程的免疫治疗，而只需要通过短期几个疗程的ADC单药或联合免疫治疗，即可实现较好的疗效，这无疑为这类患者带来了更为高效、便捷的治疗途径，同时也为临床诊疗提供了新的、极具吸引力的选择。
04
I-SPY2.2研究首次揭示了Dato-DXd联合免疫治疗在HER2-早期乳腺癌新辅助治疗方面的潜力，您如何看待TROP2 ADC在HER2-早期乳腺癌新辅助治疗领域的应用前景？
裴静教授：鉴于I-SPY2.2研究在前期奠定了坚实的基础，同样在HER2-早期乳腺癌新辅助治疗领域开展的TROPION-Breast04研究是一项双臂、平行对照、随机、开放标签、多中心的III期研究，旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗新辅助治疗后接受辅助治疗，对比现行标准治疗方案在未经治疗的早期TNBC或HR低表达/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究计划纳入1728例患者，按1:1随机分组，试验组在新辅助治疗阶段接受Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗8周期，辅助治疗阶段使用度伐利尤单抗治疗9周期±奥拉帕利+化疗；对照组新辅助治疗阶段接受帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗4周期序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星治疗4周期，辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗治疗9周期±奥拉帕利+卡培他滨治疗8周期。研究的主要终点为pCR率和EFS，次要终点为OS[11]。
图4. TROPION-Breast04研究设计
另一项II期NeoSTAR研究旨在评估戈沙妥珠单抗（SG）单药或联合帕博利珠单抗新辅助治疗早期TNBC患者的疗效和安全性。研究包含SG单药治疗队列和SG联合帕博利珠单抗治疗队列，主要研究终点为pCR率，次要终点包括影像学缓解率、安全性、耐受性和无事件生存期[12]。目前相关研究正在进行中，也期待研究结果早日公布，为HER2-早期乳腺癌的治疗注入新鲜血液，为医生和患者提供更加多样化的选择。
精彩资讯等你来
参考文献：
[1] Shatsky R, Trivedi M, Omene C, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA501.
[2] Meisel J, Khoury K, Chien A, et al. Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA509.
[3] 《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》
[4] Cardoso F, O'Shaughnessy J, McArthur H, et al. Phase 3 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy, Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Endocrine Therapy for Early-Stage High-Risk ER+/HER2− Breast Cancer: KEYNOTE-756. 2023 SABCS. GS01-02.
[5] Schmid P, Cortes J, Dent R, et al.Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: Updated Event-Free Survival Results From the Phase 3 KEYNOTE-522 Study. 2023 SABCS. LBO1-01.
[6] Gianni L, Huang C, Egle D, et al. Event-free survival (EFS) analysis of neoadjuvant taxane/carboplatin with or without atezolizumab followed by an adjuvant anthracycline regimen in high-risk triple negative breast cancer (TNBC): NeoTRIP Michelangelo randomized study. 2023 ESMO. LBA19.
[7] Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.
[8] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Primary results from the randomised Phase 3 TROPION-Breast01 trial. 2023 ESMO LBA11.
[9] Bardia A, Krop IE, Kogawa T, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2- and Triple-Negative Breast Cancer: Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study. J Clin Oncol. 2024 Apr 23:JCO2301909.
[10] Schmid P, Wysocki PJ, Ma CX, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab (D) as First-Line (1L) Treatment for Unresectable Locally Advanced/Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (a/mTNBC) Updated Results From BEGONIA, a Phase 1b/2 Study.2023 ESMO. 379MO.
[11] McArthur LH, Tolaney MS, Loibl S, et al. TROPION-Breast04: A phase 3 study of neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab followed by adjuvant durvalumab vs standard of care in treatment-naive early-stage triple negative and HR-low/HER2– breast cancer. 2023 SABCS. PO1-20-13.
[12] Spring LM, Tolaney SM, Fell G, et al. Response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan for localized triple-negative breast cancer: results from the NeoSTAR trial. Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):293-301.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
热门跟贴