中国III期PARPi研究！吴小华教授领衔NORA试验，登刊于柳叶刀子刊|nora试验|卵巢癌|吴小华|治疗|美国临床肿瘤学会

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NORA研究或将影响全球PSR卵巢癌治疗格局

整理丨Judy/羊羊

多数卵巢癌患者确诊时已处于疾病晚期，高达70%的患者会在3年内复发，需要多次接受治疗。直到新型抗肿瘤靶向药聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂问世，卵巢癌治疗开始迎来了重大变革。既往各项研究（如PRIMA、SOLO1、NOVA等）证实，在不考虑乳腺癌易感基因（BRCA）突变的前提下，使用PARP抑制剂（PARPi）可获得显著的无进展生存期（PFS）获益。但PARP抑制剂治疗究竟是否有利于无BRCA突变患者，仍存在争议。

日前，由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头的中国III期PARPi研究——NORA研究，最终总生存期（OS）数据正式于eClinicalMedicine公布。该研究表明，相比于安慰剂，尼拉帕利可延长中国铂类敏感复发性卵巢癌（PSROC）患者的中位OS（51.5个月 vs 47.6个月）。且无论是否为gBRCA突变患者，个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗策略均显示出较好的OS获益趋势，有望改变未来铂类敏感复发性卵巢癌治疗模式。

医学界“研究者说”栏目特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授，深入解析研究成果，就卵巢癌治疗中PARP抑制剂药物的应用进行深入探讨。

PARPi适应证屡遭调整，亟待针对中国患者的研究

PARPi开启了卵巢癌维持治疗新纪元。回顾卵巢癌治疗发展历程，从患者生存状态上可以直接分为两个阶段，便是PARPi前时代和PARPi后时代。在PARPi前时代复发卵巢癌患者的预后都相对不佳，2年的生存率不足30%。PARPi投入到临床治疗中，对于患者生存率的改变令人欣喜。

然而对于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗方案的制定，近年来备受争议。PARPi适应证在美国屡遭调整，美国相继收紧了多个PARPi在铂敏感复发人群中的适应证；而在欧洲ESMO指南则并没有做BRCA突变相应的限制，在国内指南中也保留了尼拉帕利铂敏感复发人群所有适应证。

对此，吴小华教授表示：“目前，还需要更多的数据验证铂敏感复发人群中PARPi有突破基因状态的局限性的可能。除此之外，我们也要综合考虑中国患者特征、中国循证医学证据以及药物可及性推荐，而不是对于国外经验的照搬照抄。于2017年开展的NORA研究，是第一个在中国开展的大型的针对铂敏感复发卵巢癌人群III期RCT临床研究；也是第一个根据中国患者群体特征进行个体化PARP抑制剂起始剂量调整的III期临床研究。”

NORA研究：中位OS达51.5个月，风险比例降低14%

2017年由吴小华教授牵头的NORA研究纳入265例患者，177例患者纳入尼拉帕利组，88例患者纳入安慰剂，患者既往均接受过≥2线含铂化疗。主要终点为PFS，次要终点为OS。试验的起始剂量为300mg，一天一次，但此剂量需要符合两个条件：体重达到77kg，且血小板基数要达到150 × 103/μL；不符合这两个条件的患者，则采用200mg，一天一次的剂量。主要终点是BICR评估的PFS，次要终点是OS。

谈及研究设计中的亮点，吴小华教授表示：“主要有两点。一是个体化起始剂量调整，NORA研究根据入组人群特点制定了个体化起始剂量的给药方式，以体重、血小板计数这两个关键因素作为尼拉帕利不同起始剂量的标准，很大程度上降低了患者因不耐受而停药比例，从而确保患者的治疗获益；二是首选PFS而不是OS作为主要终点，妇科肿瘤协作组（GCIG）建议，在复发性卵巢癌中，当预期的中位OS超过12个月时，应首选PFS作为终点，由于 OS终点容易受到后续治疗干扰，因此对于PARPi维持治疗的评估，应该以PFS为主，OS做次要终点进行参考。”

中位随访时间为57.9个月后，在全人群中尼拉帕利组可延长PFS（18.3个月 vs. 5.4个月）和中位OS（51.5个月vs. 47.6个月），HR值为0.86。在gBRCA突变的患者中，尼拉帕利组可延长中位OS（ 56个月vs. 47.6个月）, HR值为0.86；在gBRCA突变阴性的患者中，尼拉帕利组中位OS为46.5个月（41.0个月-NE） vs. 46.9个月（31.8个月-NE），HR值为0.87。相比于安慰剂，个体化剂量的尼拉帕利可延长中国PSROC患者中位和PFS和OS，且无论是否为BRCA突变患者，个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗策略均显示出较好的OS获益趋势。

图2：ITT人群OS（A），gBRCA突变（B）和非gBRCA突变（C）人群OS结果

与NOVA研究不同，NORA在非gBRCA突变患者显示OS获益趋势可能与以下两个原因有关：（1）NORA采用个体化起始剂量策略提高了药物耐受性，导致更好的依从性，更长的治疗持续时间，从而增加药物暴露量。（2）NORA所有非gBRCA突变患者仅接受过2线化疗，而NOVA研究中约1/3患者接受过≥3线化疗，这也提示我们或许越早使用PARPi维持与更好的OS获益相关。

此外在安全性方面，NORA研究未发现新的安全信号，1.7%（3例）使用尼拉帕利的患者出现骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。总的说来，NORA研究结果标志着无论BRCA基因突变与否，尼拉帕利都可以延缓PSR患者复发，延长PFS，并有长期生存OS的获益趋势。数据不仅为尼拉帕利在PSR全人群维持治疗提供了充分的循证医学证据，更为临床实践和指南更新产生深远的指导意义，也在最大程度上造福全球患者。

规范不良反应管理，聚焦药物临床应用

PARP抑制剂主要不良反应（AE）分为两类，血液性和非血液性。常见的血液性副作用包括骨髓抑制，血小板降低、贫血、白细胞降低等，临床上主要采取减量、停药、恢复等方式，针对不同的PARP抑制剂AE的特点和AE分级采取不同的措施。而对于非血液性的副作用，比如对胃肠道、周围神经、睡眠等的不良影响，则需要对应处理。PARP抑制剂相关AE以轻度或中度为主，患者耐受性高于化疗（细胞毒性药物），同时大部分AE出现在服药前期（前3个月），随着用药时间的逐渐延长，患者耐受的程度逐渐减弱。此外，不同PARP抑制剂的药物结构、药代动力学以及代谢途径不完全一致，需要患者关注不同药物毒性特点，更好地进行预防监测。

药物说明书来源于临床试验。临床试验中的药物剂量，也将指导今后的临床用药。根据既往研究进行分析与总结，吴小华教授团队在NORA研究设计中确定了“体重达到77kg，且血小板基数≥150×103/μL”这两个初始剂量条件。对此，吴小华教授介绍道：“在一线维持治疗中，尼拉帕利需要连续服用三年，因此一定要注意药物的剂量和副作用。临床医生需要重视PARP抑制剂使用过程中的毒性管理，通过告知使患者对毒性有适当预知，合理地监测及处理，提高患者依从性，并减少用药中断造成的血药浓度波动，提高患者生存质量和疗效。”

除此之外，吴小华教授表示，未来主要针对二代PARP抑制剂不良反应管理做探索。2024年5月15日，Nature Medicine 发表题为《Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial》的双盲、多中心、随机对照、Ⅲ期临床FLAMES试验，研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授、中山大学肿瘤防治中心刘继红教授共同牵头开展，旨在评估塞纳帕利单药用于一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后Ⅲ-IⅣ期卵巢癌患者的维持治疗的有效性和安全性。

针对目前卵巢癌治疗中PARP抑制剂药物在临床中的应用，吴小华教授也与我们分享了他的见解：“目前存在两个重要问题。首先，在一线服用PARP抑制剂之后，二线是否可以再次服用国外的一些小样本研究表明二线服用获益较小，PFS只有近一个月的增长。目前临床上采取了一些措施来解决这些问题，如在二线治疗中联合口服TKI药物以及血管靶向药。然而，这些策略仍在临床试验阶段，全球范围内的妇瘤科医生都面临着相似的挑战。其次，在一线服用PARP抑制剂之后，是否影响二线化疗的效果？对此学界目前没有统一定论，但在此基础上患者继续选用化疗是没有问题的。而在使用抑制剂药物时，我们也必须权衡其利弊性，考虑到这些药物往往都伴随着一定的副作用和不良反应。”

专家简介

吴小华教授

复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
中国抗癌协会常务理事
上海市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
IGCS国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN国际审阅专家；Int.J.Gynecol Cancer,Cancer Medicine,J.Gynecol Cancer,中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委