一入盛夏，烧烤“火”了！“天若有情天亦老，人间正道吃烧烤”“白天运动减肥餐，夜里摆烂烧烤摊”“世界上没有啥事儿是撸串不能解决的，如果有，就两顿吧”......烧烤的香气，可谓是夏天的标配。
国人有着浓浓的烧烤情结，夏天最解乏的方式莫过于烧烤配啤酒。在纪录片《人生一串》中有这样的描述：在夜晚约上三五好友，大家一起撸着烤串，说着过去的往事和对未来的期许，是独属于中国人的浪漫。
图源：人生一串截图
撸串虽爽，但你在吃小烧烤的同时，小烧烤也在“吞噬”着你的健康！
烹饪期间，如果油温如果过高，尤其是超过300摄氏度时，食物中的脂类物质会发生热裂解反应，释放出大量1类致癌物，比如：致癌性非常强的苯并[a]芘（B[a]P）。
烧烤属于高温烹调，温度最高可达370摄氏度，所以油炸和烟熏肉类的过程会产生大量的B[a]P。在烤焦的食物中，B[a]P含量更是达到了普通食物的10-20倍，并会随着食物摄入或吸入油烟进入人体内。
近日，来自上海交通大学医学院的研究团队的最新发现，更是让人在炎炎夏日“背后一凉”——烧烤过程中产生的B[a]P会促进肝癌细胞分泌外泌体，这些外泌体能够传递环状RNA（circ_0011496），把原本健康的成纤维细胞激活成为肿瘤相关的成纤维细胞，为肝细胞癌（HCC）的转移“铺路”。
https://doi.org/10.1002/cac2.12574
HCC是最常见的原发性肝癌类型，同时也是世界范围内导致癌症死亡率较高的重要原因，5年生存率低于20%。从临床角度上看，肺转移是HCC进展的常见结果，亦是HCC致死的主要原因之一。
流行病学研究显示，偏好“西方饮食”（western diet，即一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的现代饮食方式）的人群往往有着更高的罹患HCC的风险。伴随着烤肉摄入，B[a]P会在体内迁移并沉积在肝脏中，加重肝脏的负担，引发一系列的炎症反应。
令人疑惑的是，细胞和动物模型发现，持续暴露于B[a]P不会影响肿瘤细胞的生长，但会显著增强肺特异性转移。这一发现引起了研究者的好奇，于是他们想要探明食源性B[a]P促进肝癌转移的具体分子机制。
首先，研究者采用环境相关剂量100nmol/L的B[a]P，长期刺激HCC细胞，观察到HCC细胞迅速转移到了肺部。而在这个过程中，HCC分泌出来的外泌体成为了研究者的重点关注对象。
外泌体是源自内细胞膜囊泡，可以将生物活性分子从供体细胞运输到受体细胞，大小从30到150nm不等。在外泌体的保护下，非编码RNA能够被运送到附近的细胞和远处的器官，避免受到细胞外空间里的核酸酶和pH值波动的影响而被降解。
B[a]P在HCC肺特异性转移中的作用示意图
为了了解长期暴露在B[a]P中的HCC外泌体在肿瘤细胞和受体肺部之间的信使功能，研究者分离出HCC细胞分泌的外泌体，并将其与人肺成纤维样细胞系（HLF）共同培养。
成纤维细胞是局部基质细胞中最丰富、最显著的细胞群之一，活化的成纤维细胞极具可塑性和弹性，能够与肿瘤和其他细胞类型相互作用。共聚焦显微成像观察到，肺成纤维细胞中出现了被绿色标记的HCC细胞分泌的外泌体，这表明肺成纤维细胞吸收了肿瘤来源的外泌体。
与外泌体共同培养一段时间之后，肺成纤维细胞中纤维化和促炎症标志物的表达水平更高，说明它们在HCC细胞外泌体的激活下获得了运动和基质沉积的特殊功能。简单来说，长期暴露于B[a]P中的外泌体促进了HLF细胞骨架的变化，使其进入纤维化循环的活化状态。
B[a]P诱导的HCC细胞分泌的外泌体激活了肺成纤维细胞
紧接着，研究者从体外实验转移到动物实验，给小鼠静脉注射了暴露于B[a]P的HCC细胞外泌体，来评估B[a]P暴露对癌细胞器官转移的影响。
结果显示，与对照组相比，B[a]P处理后的外泌体刺激肺部出现了更高水平的促炎分子表达，以及更多的肿瘤转移灶。
事实上， 研究者使用RT2 Profiler™ PCR阵列检查了细胞因子的表达后发现，分析的81个基因中，有46.9%在外泌体注射组出现了超过2倍的上调，涵盖转移组织中的BMP家族成员、CCL家族成员、生长因子和促炎因子。该发现从基因层面再一次说明，B[a]P诱导的外泌体能为肿瘤转移前微环境铺路。
B[a]P诱导的外泌体对体内肺转移的贡献
进一步的挖掘后，研究者找到了“罪魁祸首”——circ_0011496，即B[a]P调控的外泌体中过表达的一种丰富、环状且稳定的候选circRNA转录本。
具体来说，过表达circ_0011496促进了HLF的迁移，改变了病灶粘附的状态，发挥激活人肺成纤维样细胞的作用；同时，使用circ_0011496转染后的HLF表现出更高水平的纤维化和促炎基因表达。
研究者解释道，在B[a]P的长期刺激下，HCC细胞会分泌出大量携带circ_0011496的外泌体。外泌体会将这些“邪恶”的circRNA运输到靶细胞HLF中，使其在后者中“作恶”，进一步调控成纤维细胞的活化。
外泌体中circ_0011496的确认
而在受体成纤维细胞中，研究者发现，外泌体中的circ_0011496会直接与miR-486-5p竞争性结合。在这种竞争结合的过程中，miR-486-5p的功能会被抑制，进而直接调节下游的双解丝蛋白1（TWF1）和基质金属蛋白酶-9（MMP9）级联，使得原本健康的成纤维细胞转变为癌症相关的成纤维细胞。
具体来说，TWF1是一种高度保守的肌动蛋白单体结合蛋白，能够调节细胞骨架的动力学。正常情况下，miR-486-5p会下调TWF1的表达水平；但来自外泌体的circ_0011496则会竞争性抑制miR-486-5p，使得肺部的TWF1水平有所增加。
当肺成纤维细胞中TWF1水平过高后，会进一步激活细胞因子（如：IL11、MMP9和VEGF），促进内皮细胞血管生成，并吸引原发性HCC细胞的入侵，最终形成肿瘤转移前微环境。
TWF1是miR-486-5p的直接下游目标
综上所述，烧烤过程中产生的致癌物B[a]P诱导的肿瘤外泌体会向外传递circ_0011496，激活肺成纤维细胞中的miR-486-5p/TWF1/MMP9级联，从而加速了肿瘤细胞的器官间转移，使得原本健康的肺成纤维细胞转变成肿瘤相关成纤维细胞。
烧烤虽好吃，但也害健康。看来，快乐撸串和身体健康不能兼得啊～
参考资料：
[1]Mu W, Gu P, Li H, Zhou J, Jian Y, Jia W, Ge Y. Exposure of benzo[a]pyrene induces HCC exosome-circular RNA to activate lung fibroblasts and trigger organotropic metastasis. Cancer Commun (Lond). 2024 Jun 5. doi: 10.1002/cac2.12574. Epub ahead of print. PMID: 38840551.
撰文 | Swagpp
编辑 | Swagpp
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