▎追溯
2024年7月8日，MyricxBio宣布完成A轮融资，融资金额达9000万英镑（1.14 亿美元）。此轮融资由 Novo Holdings 和 Abingworth 共同领投。Eli Lilly 等参与跟投。
所融资金用于构建Myricx专有的N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂 (NMTi) ADC平台，就临床成熟靶点推进其NMTi-ADC管线，包括HER2，TROP2，B7H3等。
NMT（N-Myristoyltransferase，N-肉豆蔻酰基转移酶）对癌细胞存活至关重要，是一种能够对蛋白质靶标进行特定的脂质修饰的蛋白酶。NMTi可以抑制癌症的生存和生长。Myricx基于旗下NMTi有效载荷化学平台推进ADC管线，以满足肿瘤学领域尚未满足的临床需求，如以喜树碱为payload ADC耐药之后的临床需求。
“目前Myricx已证明在多种实体肿瘤相关抗原和癌细胞类型中具有出色的临床前疗效和安全性”。
是否如其所说，我们后面来分析。
寻找下一代新机制的payload的ADC，目前是行业所迫切需求的。但是我们需要基于先前业界的成功经验来分析，后续的payload应该如何设计，才能获得真正的超越DXD的payload。
如今我们对于payload的基本共识是中弱毒性，payload在脱落的时候，具有较短的半衰期，能够很快从身体中被清除，不蓄积毒性，还要具有旁观者效应等等。随着对ADC研究的逐步深入，旁观者效应自然是必不可少的，而难以控制的是毒性的强弱，再者是半衰期。
如果DS-8201a(T-DXD)的理论是正确的，以payload要求较短的体内半衰期来看，艾日布林(eribulin)半衰期约为40小时，毒性弱于PBD，强于MMAE，在DAR值为4时，临床剂量在1mg/kg左右。在ADC药物中，小分子半衰期过长，容易产生一个问题就是双重积蓄毒性，ADC本身作为大分子半衰期普遍偏长也容易积蓄毒性，外加小分子的长半衰期，容易毒性重叠，可能影响后续持续给药。这可能是DXD能够成功的一个原因之一，在临床前的动物实验中，DXD的半衰期为1.37个小时。艾日布林由于本身的毒性过高，导致药物爬坡困难，给药剂量偏低，再者ADC作为大分子本身有较多的非肿瘤组织分布的特点，过低剂量，使得ADC更难很好的到达肿瘤，可能会降低药效。换句话说，就是无法达到ADC靶向的最优化。
所以payload毒性大小的控制和半衰期的控制设计，都可能对于后续payload的应用有很重要的作用。
Myricx未展示旗下NMTi payload的半衰期，但是其毒性做了比较，远毒于DXD，但是有趣的是体内药效在NCI-N87的模型中，MYX-2449和T-DXD在同样剂量下具备同等的杀伤效果。
所以，我们首先可以判定的是，在临床给药剂量中，MYX-2449要低于T-DXD，更低剂量下，要求MYX-2449优于T-DXD，就是比较困难的。
我做了这些年的ADC，我发现一个很有趣的事情，也是我判定ADC的比较重要依据，体外药效并不完全能转化为体内药效，但体外药效一定程度上展示了payload的毒性，能够对未来临床爬坡剂量做出一定的指导，但并不等于临床疗效。同时，体外药效较弱，并不一定在体内就做不出动物药效。DXD强大的地方，在于我做过不少模型，DXD在体外无一能够打败MMAE，而在动物体内DXD ADC药效通常却比MMAE ADC好很多。
同时相同机制的payload的体内药效，如果相比于DXD要好，一定概率是毒性增强，不一定代表ADC更优，未来临床爬坡可能也要低。
我在ADC的研发过程中，发现它是有悖于很多通常认知的。MNC踩坑ADC也不足为奇。我如今对于ADC的认知，绝不是我刚做ADC时候的看法。
我们可以断定的是，Myricx旗下ADC未来爬坡可能比较困难，剂量不会太高。对于能不能成药，还是要看对于后线DXD ADC耐药人群的效果。如果头对头T-DXD等ADC，可能很难有更好的收效。
体外弱，体内较强的payload，目前我看到的只有DXD，期待未来能够设计出这样的分子。而Myricx旗下ADC显然不是。不得不面临的就是客观响应率，是payload毒性带来的，同时也带来了严重的副作用。从而可能导致治疗窗口过窄。
不过，Myricx强调，“已证明其旗下NMTi-ADC在耐受性良好的剂量下，在多种基于 Topo1i ADC具有耐药性的实体肿瘤模型中实现了完全且持久的肿瘤消退。此外，这些NMTi-ADC表现出强大的旁观者活性，并在广泛的抗原表达水平范围内，在患者来源的异种移植 (PDX) 类器官模型中发挥高效作用。”
Topo1i耐药小鼠药效模型，其实用Topo1i ADC依旧有效，但并不能完全转化到临床上。不过仍然期待Myricx未来有好的结果。
科学永无止境，药物研发需要不断地试错，人类才能因此获益。
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