从“日”到“周”，探索不止——胰岛素周制剂研发创新及循证概览|2型糖尿病|低血糖|心血管疾病|治疗|甘精|胰岛素

*仅供医学专业人士阅读参考

胰岛素研发持续探索，从“日”到“周”解决糖尿病患者胰岛素治疗未被满足的需求，开启胰岛素治疗新模式。

胰岛素分泌及作用缺陷在2型糖尿病（T2DM）的发生和发展中起关键作用，外源性胰岛素旨在补充或替代糖尿病患者生理性胰岛素分泌的缺陷，在糖尿病治疗中的意义明确[1-2]。百年以来，胰岛素制剂采用多种研发策略，经历多次代际更迭，使得基础胰岛素日制剂作用时间逐步延长，持续改善疗效、安全性和依从性，但仍需每日注射[3-6]。

适应临床治疗需求，胰岛素研发持续探索，胰岛素周制剂将基础胰岛素的每周注射次数从“7”次减少到“1”次，为解决糖尿病患者胰岛素治疗未被满足的需求提供了可行的解决方案[7-10]。

本文将从胰岛素周制剂的研发创新及临床循证来多维度解析胰岛素周制剂的疗效和安全性。

胰岛素周制剂的研发创新

胰岛素作为糖尿病治疗的重要手段，其在血糖控制中发挥重要作用[5,11]。然而，在临床实践中，T2DM患者的胰岛素治疗存在起始延迟、剂量调整不足、依从性与持续性不佳等挑战[12-16]。

针对患者和医生不同维度的调查显示，医患双方均认为需要每天注射是胰岛素治疗中的重要障碍和负担之一[17-18]。因此，创新性胰岛素制剂的研发策略需要以患者为中心，通过降低给药频次，为患者提供更便利的治疗方案，提高治疗依从性，减少临床惰性，进而减轻治疗负担并改善与健康相关的生活质量[7-10]。

既往的真实世界研究已证实，相较于日制剂，周制剂可显著提高患者的治疗依从性和持续性，并改善血糖控制[10,19]。同时，今年发表的一篇调查研究也显示，胰岛素周制剂可以使已使用胰岛素治疗的T2DM患者对控制血糖达到理想水平更有信心[20]。

胰岛素周制剂的研发策略主要聚焦在脂肪酸酰化技术、Fc融合蛋白技术及PEG聚合物连接技术[9,21]。以依柯胰岛素为例，其采用了脂肪酸酰化技术，改变人胰岛素分子的氨基酸序列，并通过“连接子-间隔子”连接20碳脂肪酸侧链，从而可与白蛋白强效、可逆的结合，并减慢胰岛素受体介导的清除，发挥其延长作用机制；依柯胰岛素在皮下注射后，在血液循环中与白蛋白结合形成储库，随后从储库中缓慢、持续地释放有活性的依柯胰岛素，如“涓涓细流”般作用于靶器官和组织，半衰期长达196h，满足每周一次注射的给药需求，稳态下降糖疗效日间分布接近平均[22-23]。

胰岛素周制剂循证概览：

疗效与安全性解析

胰岛素研发持续迭代旨在不断优化胰岛素治疗在改善血糖控制和低血糖发生风险之间的平衡。胰岛素周制剂相较于基础胰岛素日制剂显著延长作用时间，其疗效和安全性如何呢？接下来将通过全球首个获批上市的胰岛素周制剂——依柯胰岛素的临床循证概览来对其疗效和安全性进行解析。

依柯胰岛素在T2DM人群中开展的3a期临床试验（ONWARDS 1～5系列研究[24-28]）旨在评估在广泛的T2DM患者人群中与不同的基础胰岛素进行比较，依柯胰岛素用于不同治疗方案的疗效和安全性，其中ONWARDS 1、3、5[24-26]纳入的是未使用过胰岛素的T2DM患者，ONWARDS 2和4[27-28]纳入的是已使用胰岛素的T2DM患者。

▌未使用过胰岛素的T2DM患者，起始依柯胰岛素的降糖疗效与安全性

ONWARDS 1研究[24]：治疗52周后，依柯胰岛素组与甘精胰岛素U100组糖化血红蛋白（HbA1c）降幅分别为-1.55%和-1.35%，相较于甘精胰岛素U100组，依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.02）。在安全性方面，自基线至52周，两组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似，分别为0.30事件/患者年和0.16事件/患者年（P=0.06）；安全达标率[达到HbA1c<7.0%且不伴有临床意义低血糖或严重低血糖的患者比例（%）]分别为52.6%和42.6%（p=0.0028），差异具有统计学意义。

ONWARDS 3研究[25]：治疗26周后，依柯胰岛素组和德谷胰岛素组HbA1c降幅分别为-1.6%和-1.4%，相较于德谷胰岛素组，依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.002）。在安全性方面，自基线至31周，两组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似，分别为0.31事件/暴露患者年和0.15事件/暴露患者年（p=0.11）；安全达标率分别为52.1%和39.9%（p=0.0054），差异具有统计学意义。

ONWARDS 5研究[26]：治疗52周后，依柯胰岛素联合剂量指导App组与基础胰岛素日制剂组（德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100/U300）HbA1c降幅分别为-1.68%和-1.31%，相较于基础胰岛素日制剂组，依柯胰岛素联合剂量指导App组HbA1c改善达到非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.009）。在安全性方面，自基线至57周，两组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似，分别为0.19事件/暴露患者年和0.14事件/暴露患者年（p=0.52）；安全达标率分别为40.5%和31.6%（p=0.004），统计学差异显著。

图1 ONWARDS 1、3、5研究：HbA1c

*非劣效性检验p值；**优效性检验p值；§德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100/U300；T2DM，2型糖尿病；HbA1c，糖化血红蛋白；OD，每日1次；ETD，估计治疗差异

图2 ONWARDS 1、3、5研究：低血糖

有临床意义低血糖（2级）：血糖仪确认血糖水平<3.0mmol/L；严重低血糖（3级）：严重认知损害且需要他人帮助恢复；†德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100/U300；ERR，估计率比

图3 ONWARDS 1、3、5研究：安全达标率

有临床意义低血糖（2级）：血糖仪确认血糖水平<3.0mmol/L；严重低血糖（3级）：严重认知损害且需要他人帮助恢复；†德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100/U300；CI，置信区间；EOR，估计比值比；OD，每日一次；*有统计学差异

ONWRADS 1、3、5研究显示，对于既往未使用胰岛素的T2DM患者，起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂HbA1c改善更优，同时，低血糖发生率低，<1事件/患者年，安全达标率更高。

▌已使用胰岛素的T2DM患者，转为依柯胰岛素的降糖疗效与安全性

ONWARDS 2研究[27]：治疗26周后，依柯胰岛素组和德谷胰岛素组的HbA1c的降幅分别为-0.93%和-0.71%，相较于德谷胰岛素组，依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性（p＜0.0001）和优效性（p=0.0028）。在安全性方面，两组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似，均小于1事件/患者年；安全达标率分别为36.7%和26.8%（p=0.022），差异具有统计学意义。

ONWARDS 4研究[28]：治疗26周后，依柯胰岛素联合门冬胰岛素组与甘精胰岛素U100联合门冬胰岛素组HbA1c降幅分别为-1.16%和-1.18%，相较于甘精胰岛素U100组，依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性（p<0.0001）。在安全性方面，两组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似；安全达标率分别为26.5%和25.2%（p=0.74）。

图4 ONWARDS 2、4研究：HbA 1c

T2DM，2型糖尿病；HbA1c，糖化血红蛋白；*非劣效性检验p值；**优效性检验p值；ETD，估计治疗差异

图5 ONWARDS 2、4研究：低血糖

有临床意义低血糖（2级）：血糖仪确认血糖水平<3.0mmol/L；严重低血糖（3级）：严重认知损害且需要他人帮助恢复；ERR，估计率比

图6 ONWARDS 2、4研究：安全达标率

有临床意义低血糖（2级）：血糖仪确认血糖水平<3.0mmol/L；严重低血糖（3级）：严重认知损害且需要他人帮助恢复；EOR估计比值比；*有统计学差异

ONWARDS 2，4研究显示，已经使用胰岛素的T2DM患者，转为依柯胰岛素后HbA1c改善较基础胰岛素日制剂更优或相似，低血糖发生率相似，安全达标率更高或相似。

总之，ONWARDS 1-5系列研究验证了在T2DM患者中使用依柯胰岛素的确切疗效和安全性。同时，一项综述系统性汇总了T2DM患者使用基础胰岛素日制剂（每日一次、每日两次）治疗时报告的低血糖发生率趋势，进一步为基础胰岛素周制剂的低血糖风险判定提供参考。结果显示，基础胰岛素周制剂的低血糖发生率与基础胰岛素日制剂一致或更低 [29] 。

考虑到胰岛素周制剂的延长作用，除了其低血糖发生率之外，胰岛素周制剂的低血糖持续时间以及低血糖分布情况也是在临床实践中关注的问题。ONWARDS 1、2和4研究中通过CGM数据针对以上问题进行了探讨。

ONWARDS 1、2和4研究的事后分析显示，在T2DM患者中，依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组相比，低血糖持续时间相似[30-31]。在ONWARDS 2、4研究[27-28，31]中，依柯胰岛素在整个治疗期间低血糖事件无明显聚集趋势。

结语

胰岛素在糖尿病治疗路径中占有极其重要的地位，2024年ADA糖尿病诊疗标准指出，胰岛素降糖疗效非常高，选择降糖疗效更高的降糖药物，达到血糖控制目标可能性更高。然而，T2DM患者在临床实践中存在胰岛素起始延迟，依从性差等挑战，每周注射一次的胰岛素周制剂，将基础胰岛素注射次数从每周7次减少到1次，兼顾疗效与安全性，从“日”到“周”解决糖尿病患者胰岛素治疗未被满足的需求，开启胰岛素治疗周制剂时代。

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专家简介

袁明霞教授