同种异体嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞在扩大CAR-T疗法的可及性方面具有巨大的前景，而同种异体移植物排斥的风险阻碍了其应用。

2024年7月15日，海军军医大学徐沪济、华东师范大学杜冰、刘明耀、浙江医科大学吴华香共同通讯在Cell发表题为“Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9基因工程健康供体来源的CD19靶向CAR-T细胞来解决免疫排斥问题，并使用这些细胞治疗了一名难治性免疫介导的坏死性肌病患者和两名弥漫性皮肤系统性硬化症患者。

注入的细胞持续了3个多月，在治疗2周内实现了完全的B细胞耗尽。在6个月的随访中，观察到3例患者均出现深度缓解，未出现细胞因子释放综合征或其他严重不良事件，主要表现为两种疾病的临床反应指标评分均有显著改善，炎症和纤维化的逆转也为其提供了支持。该研究结果表明，现成的CAR-T细胞在治疗严重难治性自身免疫性疾病方面具有高安全性和有希望的免疫调节作用。

自身免疫性疾病影响了大约8%的人口，其中许多无法治愈，需要终生管理。尽管包括生物制剂和靶向小分子在内的各种干预措施取得了进展，但许多患有自身免疫性疾病的患者最终会复发，有时还会出现危及生命的并发症。大多数现有药物除了缺乏治疗潜力外，还具有严重的短期和长期毒性;因此,难治性自身免疫患者有大量未满足的医疗需求。

免疫介导坏死性肌病(IMNM)是一种以肌纤维坏死和进行性无力为特征的全身自身免疫性疾病。信号识别颗粒(SRP)-IMNM是最具侵袭性的亚型之一，其特征是抗SRP自身抗体驱动骨骼肌免疫攻击。SRP-IMNM对常规治疗尤其难治，患者很少会出现危及生命的全身表现。没有针对SRP-IMNM的治疗方法被批准，需要新的治疗方案。

机理模式图（图源自Cell）

自体嵌合抗原受体(CAR-T)疗法已被誉为治疗B细胞恶性肿瘤的最大突破之一，包括难治性复发白血病和淋巴瘤。与B细胞恶性肿瘤类似，自身抗体相关的自身免疫性疾病源于B细胞区室的发育和功能异常。最近的研究探索了使用自体CD19靶向CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病，并报道了有希望的疗效。然而，自体CAR-T疗法过于昂贵，而且在个性化产品的制造过程中容易失败。一种可扩展的健康供体衍生的现成产品将大大提高CAR-T的可及性。因此，应用同种异体CAR-T产品治疗难治性自身免疫性疾病的潜力值得探索。

在这项研究中，研究人员开发了一种健康的供体来源的、多重基因组编辑的同种异体CD19靶向CAR-T产品，用于治疗1例难治性SRPIMNM患者和2例dcSSc患者。在整个6个月的监测期内，该治疗在所有患者中实现了深度B细胞消耗和疾病评分的主要临床改善，具有高度理想的安全性。这项研究显示了一种现成的同种异体CAR-T产品治疗难治性自身免疫性疾病的潜力。

徐沪济教授为本文的第一通讯作者（lead contact）。华东师范大学生命科学学院杜冰教授、浙江医科大学第二附属医院吴华香教授、华东师范大学生命科学学院刘明耀教授为本文的共同通讯作者。海军军医大学长征医院王晓冰副教授、吴歆副教授、华东师范大学生命科学学院谭炳合副教授、浙江大学第二附属医院朱亮副教授为本论文共同第一作者。

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参考信息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3#%20