瓣膜性心脏病（VHD）是世界范围内常见的发病和死亡原因，目前尚无有效的药物治疗。严重患者可通过瓣膜置换手术进行治疗，相关医疗保健费用高昂，术后复发率和死亡率较高。正在进行的试验强有力阐明了许多导致原发性VHD的重要分子途径。然而，将VHD相关研究转化为可行的分子靶点仍然存在一些固有关键挑战。在临床试验中，对这些靶点地探究取得了一定的进展，并可有效预防或改变某些常见VHD疾病的进程。本文将讨论二尖瓣膜疾病和风湿性心脏病（RHD，亦称风心病）的发病机制，概述导致每种疾病的基本分子机制及原发性VHD的潜在分子治疗靶点，并讨论可能成为未来研究重点的关键知识差距。

作者：郑刚 泰达国际心血管病医院

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原发性二尖瓣疾病

01

发病机制的定义和范围

原发性二尖瓣疾病是二尖瓣原发性疾病导致的二尖瓣狭窄和二尖瓣反流（MR）。风湿性二尖瓣狭窄是全球范围内导致二尖瓣疾病的最常见原因[1]。二尖瓣和二尖瓣环容易发生钙化，在有动脉粥样硬化性疾病负担的情况下，或导致狭窄和纤维化积累，但原发性钙化性二尖瓣狭窄非常罕见[1]。原发性MR最常见的病因是黏液瘤性瓣膜病，也称为二尖瓣脱垂（MVP）。

02

二尖瓣脱垂

（1）分类和流行病学

MVP的特征是过多的小叶组织和二尖瓣增厚，在收缩过程中有1个或两个瓣叶脱向左心房，估计患病率为1/40[2]。大多数患者未出现过明显的反流，不需要进行干预[3]。

然而，随着时间延长，高达25%的患者会因为小叶脱垂或反流增加发生显著的MR[4]，有时甚至需要进行手术修复。MVP很少表现为腱索突然断裂，导致急性严重反流。

（2）分子机制

目前怀疑MVP的触发机制部分是由基因决定的，或因机械应力和二尖瓣正常老化而加速，包括细胞数量减少、胶原纤维定向障碍和弹性蛋白纤维增加[2]。

二尖瓣疾病有两种形式，Barlow病（以黏液瘤性变性为特征）和纤维弹性缺陷[5]。Barlow病患者的瓣膜较厚，存在过多的结缔组织和无定形细胞外基质（ECM）。纤维弹性缺陷可导致小叶变薄，蛋白聚糖、胶原蛋白和弹性蛋白含量减少。

目前，对MVP的原因仅部分了解。除原发性二尖瓣疾病外，早衰也是多个综合征的一种表现，包括Marfan综合征（由FBN1的杂合变异引起[6]）、Loeys-Dietz综合征（由于编码转化生长因子-β[TGF-β]受体成分的基因的杂合变化引起[7]）和血管性Ehlers-Danlos综合征（因COL3A1的变异引起[8]）等。

在Marfan综合征（如原纤维蛋白）或血管Ehlers-Danlos综合征中可以观察到ECM组成的损害导致基质金属蛋白酶的分泌增加，从而驱动胶原和弹性蛋白断裂。鉴于TGF-β通路可促进细胞的进一步增殖和成纤维细胞分化，因此在Loeys-Dietz综合征中突变的TGF-β通路在瓣膜发育和对机械应力的反应中发挥着核心作用。

家族性非综合征型MVP相关研究提供了与细胞骨架和细胞生物学相关的额外机制。一种罕见的X染色体连锁隐性遗传的多瓣膜病，包括MVP，是由丝胺-A基因（FLNA）的变异引起的，该基因编码一种肌动蛋白结合蛋白，将肌动蛋白丝与膜糖蛋白交联[9]。

家族外显子组测序研究已经确定了DCHS1的功能缺失变异，DCHS1是编码钙黏蛋白超家族的经典钙黏蛋白，参与了细胞黏附[10]。VICs中的DCHS1缺乏改变了患者的迁移和细胞模式，并在小鼠和斑马鱼模型的瓣膜发育过程中引起细胞极性的丧失[10]。最近，锌指蛋白1（DZIP1）被报道为家族MVP的致病基因。作为锌指蛋白家族的一员，DZIP1是一种初级纤毛基因，目前认为初级纤毛基因缺失会改变瓣膜发育过程中ECM的沉积，并促进进行性黏液瘤变性[11]。

在人群水平，使用GWASs对MVP常见遗传变异的研究为MVP提供了新的生物学见解，并证实了罕见综合征和家族形式中的报道。MVP GWAS的早期荟萃分析揭示了TNS1基因的调控作用，该基因编码参与细胞骨架组织的局灶性黏附蛋白[12-13]。此外，该荟萃分析还报道了5个额外的风险基因座，包括LMCD1的一个变体，该变体编码GATA6的阻遏物，GATA6是心脏发育的重要调节因子和钙调神经磷酸酶/NFAT通路的激活因子[12]。

有趣的是，有研究[14-15]强调了心脏发育基因和TGF-β信号在散发MVP中的关键作用，包括TGFβ2、LTBP2和β-蛋白质。

值得注意的是，几个心肌病基因被定位为MVP风险基因座的潜在致病基因，包括ALPK3、BAG3和RBM20，但其与MVP发病机制之间的联系仍有待确定。

目前，对纤维弹性缺陷型MVP的生物学见解仍然缺乏。最近，血清素与二尖瓣重塑之间的联系被提出。血清素转运蛋白溶质载体家族6成员4（SLC6A4）的多态性（亦称SERT）与二尖瓣手术的早期需求有关。Castillero等[16]报道，SERT活性的降低有助于加速二尖瓣重塑和MR进展。

（3）潜在的治疗目标

MVP患者从确诊到需要手术干预之间仍有很长的时间，期间患者可进行药物治疗，以减缓或阻止疾病进展。这种长期治疗必须安全，至少在理想情况下无靶向副作用或毒性。多项研究证据将靶点指向TGF-β途径。TGF-β途径涉及多个器官系统的基础生物学，在发育、损伤反应和病理学（包括癌症）中发挥作用，是系统性硬化症、局灶节段性肾小球硬化症和癌症等多种疾病的治疗靶点[17]。鉴于TGF-β的多效性作用，任何靶向该途径的干预措施均需要有组织变异性，以避免潜在的不良副作用和药物毒性。

LMCD1是MVP基因治疗的另一个有趣的线索。作为GATA6的辅助因子，其可抑制肺和心脏特异性启动子的DNA结合[18]。然而，LMCD1也可以激活钙调神经磷酸酶/NFAT[19]，它是心脏瓣膜发育中的一种已知信号通路[20]。因此，LMCD1能否在MVP治疗中发挥作用仍有待确定。

其他治疗靶点包括局灶性黏附蛋白tensin 1和转录因子GLIS-1，但其在MVP中作用的生物学特性仍需进一步阐明。

总体而言，MVP长期治疗的需求对安全性提出了要求，以及目前确定潜在靶点的多效性，使MVP药物治疗具有一定的挑战性。

风湿性心脏病

（1）分类与流行病学

急性风湿热是由A组链球菌感染引起的疾病，通常表现为咽炎。RHD是急性风湿热的长期结局，是A组链球菌入侵人体后累及心脏瓣膜而造成的心脏瓣膜病变。

目前，RHD在诊断测试和青霉素匮乏地区仍然很普遍[21-23]。全球疾病负担研究显示，2019年全球有超过4000万例流行病例，自1990年以来增加了1.7倍[24]。

（2）分子机制

RHD好发于女性，占总病例的80%。近期的一项蛋白质组学研究确定了蛋白原胸腺素-α（ProTα）在RHD的发病机制中的作用，并提示其可能在该疾病的性别预处理中发挥作用[25]。CD4+T细胞和B细胞对链球菌抗原（包括M蛋白和N-乙酰基-B-D-葡糖胺表位A组碳水化合物）的反应性导致自身抗体的产生，这些自身抗体靶向存在于瓣膜内皮和心内膜的蛋白质中的交叉反应表位，包括层黏连蛋白和心肌肌球蛋白等。最近观察到ProTα有助于CD8+T细胞识别人1型胶原蛋白，这显示出与化脓性链球菌的分子相似性，并有能力在这些细胞中引发免疫反应[25]。

来自人类受试者和动物模型的研究表明，自身抗体与瓣膜表面的结合增加了血管细胞黏附分子1和相关分子的表达，从而促进T细胞和先天免疫细胞，特别是巨噬细胞到瓣膜间质的渗透能力[21,23,26-27]。

RHD的早期炎症期主要由T细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子主导，包括干扰素-γ、白细胞介素17和肿瘤坏死因子-α[28-29]。在慢性炎症的情况下，瓣膜纤维化发展，这是由典型的纤维化介质驱动的，包括转化生长因子-β[30]。

与CD4+T细胞参与发病机制一致，GWAS已鉴定出RHD的HLA II类主要组织相容性复合体风险等位基因；特定的等位基因因所研究的群体而异[21-22,31]。

其他遗传风险基因座已被鉴定，几乎所有这些基因都会影响编码先天免疫系统和适应性免疫系统蛋白质的基因的表达（例如，CTLA4、FCGR2A、FCN1、FCN2、FCN3、IGH、IL10、IL1RN、MBL2、TLR2、TNF、TGFB1）[21-22,32-33]。FCN1-3基因编码ficolins，ficolins是一个模式识别受体家族，可以与脂磷壁酸和A组链球菌细胞壁的其他成分结合[32,3435]。这种结合可以触发补体活性，与MBL2一致，MBL2也代表了一个持久位点[36-37]。

RHDGen网络研究[38]复制了既往报道的与免疫球蛋白重链基因座（IGH）的遗传关联[39]，并揭示了几个提示性基因座，包括非洲黑人独有的11号染色体上的一个新的易感性基因座[40]。

（3）潜在治疗靶点

目前针对RHD的靶向治疗措施仍然有限，急性A组链球菌感染一级治疗和应用青霉素进行二级预防至关重要[21,41]。

历史上，使用过非特异性免疫调节剂，包括非甾体抗炎药、皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白，但荟萃分析均不支持其益处[42]。

对于慢性RHD引起的心力衰竭可进行液体限制，并应用利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）进行治疗；许多患者最终需要进行瓣膜置换手术。

对于许多免疫介导的疾病，靶向T细胞活化、促炎细胞因子、细胞黏附因子和补体活化的生物疗法在世界资源丰富的地区广泛使用。根据对RHD病理生理机制的了解，应用这些药物或可使RHD患者获益，特别是在疾病早期炎症阶段。然而，不幸的是，这些新疗法的成本、分销、储存和管理在RHD流行地区存在巨大的障碍。

知识差距

目前，对人类MVP的理解存在许多差距。能否提前识别恶性MVP及如何进行有效管理是当前面临的一个重要问题。尽管MVP中的异常信号通路正在慢慢曝光，但缺乏可靠的常见MVP动物模型限制了我们探索这些通路治疗潜力的能力。自发性MVP在某些犬种中发生频率很高，犬MVP与人类MVP的遗传学及相关性尚待确定，但该模型可以为开发MVP治疗策略提供帮助。

尽管使用M型超声心动图诊断标准的早期研究表明，MVP在女性中的患病率更高，但更大规模的流行病学研究（如Framingham心脏研究）提示，MVP的患病率在男性和女性中相似[43]。此外，MVP相关结局可能存在性别差异，女性严重MR的死亡率更高，手术率更低。解释解剖结构和结局差异的生物学机制仍然未知；但严重MR患者手术率的性别差异或与男女之间身高和体重差异所致的左心室增大差异相关。

关于RHD发病机制的关键问题仍未得到解答。例如，为什么RHD在女性中的流行率是男性的2倍[44-47]。同样，对RHD影响左侧心脏瓣膜，特别是二尖瓣机制的进一步理解，或有助于将其广泛地应用于其他类型的瓣膜病。目前假设机制包括压力/剪切应力、氧张力和其他生理参数的差异。

对于A组链球菌诱导的风湿性心肌炎的研究，主要应用了Lewis大鼠模型，但大鼠体内可用的遗传工具数量有限。另外，自身免疫性瓣膜性心肌炎可发生在自身抗体依赖性关节炎的K/BxN小鼠模型中，该模型已越来越被证明有助于剖析免疫致病机制[48-49]。

小结

尽管目前在识别二尖瓣膜疾病和风心病发展的潜在机制方面取得了进展，但在几个关键领域仍存在重大的知识差距。

确定二尖瓣膜疾病和风心病早期发展的主要驱动因素是必要的，特别是在可以确定可进行预防性干预因素的情况下。

现有成像和诊断模式的改进可能允许更快速的临床实施潜在的药物治疗，终点由瓣膜叶病变进展缓慢的成像证据定义，因为死亡率和瓣膜置换等临床终点需要大样本量和长随访间隔。

在二尖瓣膜疾病和风心病中，研究强调了药物治疗减缓或阻止疾病进展的可能性，但还需要继续努力，以确定新的分子靶点并将其转化为可行的药物。

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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