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创新四药联合模式彰显中国智慧

撰文丨蒲玥

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，而小细胞肺癌（SCLC）则是肺癌中具有高度侵袭性和快速进展性的亚型，约占原发性肺癌的15%，其中2/3为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。ES-SCLC一线治疗仍然是治疗的难点和研究的热点。虽然免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线治疗新标准，患者的生存延长了2个月-4.5个月左右，但是目前免疫治疗带给ES-SCLC的生存获益仍然不能满足临床需求，依然需要探索新的治疗模式和治疗策略。

7月11日，由吉林省肿瘤医院程颖教授领衔全国72家中心完成的一项随机、双盲、III期临床研究（ETER701研究）在国际权顶级期刊Nature Medicine上发表学术论文，进一步证实了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗在ES-SCLC领域的卓越疗效和可控安全性，为这类患者带来新的治疗希望。

贝莫苏拜单抗（Benmelstobart）是一种PD-L1抗体，能够阻止肿瘤细胞与免疫系统的相互作用，增强免疫应答。安罗替尼（Anlotinib）是由我国自主研发的一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体（FGFR）和c-Kit等激酶，兼具抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的两大作用。

在这项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究中，符合条件的738例ES-SCLC患者被随机分配（1：1：1）接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷/卡铂（EC，n=246）或安罗替尼+EC（n=245）或单独EC（n=247），进行四个21天周期的治疗，随后分别进行贝莫苏拜单抗+安罗替尼或安慰剂+安罗替尼或安慰剂+安慰剂的维持治疗。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）和意向治疗人群（ITT）中的总生存期（OS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及安全性等。

贝莫苏拜单抗联合安罗替尼+EC，疗效喜人

▌OS显著延长

在数据截止时，ITT人群的中位随访时间为14个月（95%CI：12.8个月-15.5个月），四药治疗组的中位OS高于标准化疗组（19.3个月vs 11.9个月；HR为0.61；95%CI：0.47–0.79；P=0.0002）。与对照组相比，四药治疗方案中位OS延长7.4个月，降低了38%的死亡风险，超越了现有的ES-SCLC免疫一线治疗研究中OS的获益。在四药组，三药组和标准化疗组中，12个月时估计的OS率分别为64.1%（95%CI：57.0%-70.3%）、53.6%（95%CI：46.3%-60.4%）和49.0%（95%CI：41.7%-55.9%），18个月时估计的OS率分别为50.7%（95%CI：42.2%-58.6%）、34.7%（95%CI：26.9%-42.7%）和26.1% (95%CI：19.0%–33.7%)。

图2：三组间OS结果

▌四药联合的PFS更具优势

中位随访14个月的结果显示，与标准化疗相比，四药治疗显著改善中位PFS：6.9个月（95%CI：6.2个月-8.3个月）VS 4.2个月（95%CI：4.17个月-4.24个月）（HR：0.32；95%CI：0.26-0.41；P< 0.0001）。6个月时，四药治疗组、三药治疗组和标准化疗组的PFS率分别为59.1%（95%CI：52.2%–65.4%）、48.3%（95%CI：41.2%–55.0%）和16.6%（95%CI：11.8%–22.1%）；12个月时，PFS率分别为27.9%（95%CI：21.3%–34.9%）、12.6%（95%CI：7.8%–18.6%）和2.3%（95%CI：0.6%–6.4%）。在所有亚组中均观察到四药组和三药组的PFS获益。

图3：PFS结果

▌ORR、DCR、DoR均有获益

从ETER701研究的三组结果来看，三药治疗组四药治疗组在ORR、DCR、DoR方面是相似可比的，显著优于标准化疗组。在ORR方面，四药治疗组、三药治疗组和对照组分别为81.3%（95%CI：75.9%–86.0%）、81.2%（95%CI：75.8%–85.9%）和66.8%（95%CI：60.6%–72.6%，P=0.0001和P=0.0003）。四药治疗组与标准化疗组之间的DCR没有显著差异（90.7% vs 87.0%；P=0.2003）；然而，与标准化疗组相比，三药治疗组有显著改善（92.7% vs 87.0%；P=0.0378）。在DoR方面三组分别为5.8个月、5.5个月和3.1个月，较标准化疗更具优势。

▌安全性可控

在安全性方面，四药治疗组和三药治疗组≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率略高于对照组（93.1% vs 94.3% vs 87%）。最常见的TRAEs主要包括血液学毒性，高甘油三脂血症，高血压，蛋白尿，高胆固醇血症，多为1-2级。这些毒性是安罗替尼已知的，没有观察到新的不良事件，两组严重不良事件（SAEs）的发生率相似。

小结：

ETER701研究证实了“免疫治疗+多靶点抗血管生成药物+标准含铂化疗”四药联合模式的成功，为ES-SCLC带来前所未有的OS、PFS、ORR的提升，展现了卓越的近期疗效和远期疗效，有望成为ES-SCLC患者一线治疗的新选择，带来更好的疗效和生存希望，为全球肺癌治疗事业贡献更多的中国智慧和力量。ETER701研究的结果也让我们看到对于具有高度异质性和复杂肿瘤微环境的SCLC，通过免疫微环境和肿瘤抗血管生成双重调控，是未来的研究前景。

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审核专家：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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