T2DM联合治疗，反复叠加or果断升级？创新制剂带来新选择|2型糖尿病|二甲双胍|制剂|心血管疾病|联合治疗

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T2DM起始联合治疗，方案也可以很简单。

要点速览：

糖心肾综合管理不到位，危害重重！

早期强化治疗，联合用药大显身手！
固定复方制剂简化方案，强势助力！

对于2型糖尿病（T2DM）患者而言，长期高血糖可能带来心血管疾病、慢性肾病、心力衰竭等多种并发症，而目前临床控糖方案琳琅复杂[1]，寻找能够综合管理T2DM患者多重靶器官的方案，成为临床难题。

那么，如何综合管理T2DM患者的心肾结局？

对此，在不久前落下帷幕的“2024北大糖尿病论坛”上，众多知名专家针对心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征这一概念，展开热烈讨论。

CKM综合征是什么？如何早期进行糖心肾综合管理？

这篇文章，可能会给你答案！

单纯降糖难以一招制敌，

CKM需早期强化治疗

CKM综合征是一种由肥胖/糖尿病、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏疾病（CKD）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[2]，可能导致多器官功能障碍和较高的心血管不良事件发生率。

那么，为什么要对CKM综合征进行管理？随着对疾病的认识和研究的深入，人们逐渐意识到单纯降糖并不能解决所有问题，CVD和CKD已成为糖尿病的“头号杀手”。糖尿病患者除降糖外，更需关注心肾结局。

在各种心血管结局试验（CVOT）的陆续开展下，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）等药物被证明能够降低患者3P-MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中，或心血管死亡复合终点）的发生风险[6,7]，推动了糖尿病药物治疗以“改善临床结局为中心”理念的转变。2023年，美国心脏病协会提出CKM综合征这一概念[2]，亦体现了以改善临床结局为导向的治疗策略。

CKM综合征的管理需要针对多重风险因素进行综合干预，但目前仍面临着诸多挑战。比如，长期以来的传统序贯治疗模式下T2DM的管理存在明显的局限性：

忽视了对糖尿病患者多器官损害的综合管理，可能导致患者产生心血管疾病、肾脏疾病等严重并发症[8]；

强化治疗延迟现象常见[9-11]，增加了血糖控制难度[12]。

有研究对二甲双胍单药治疗的T2DM患者进行回顾性研究分析发现[13]，即使二甲双胍已达到最大耐受剂量，仍有相当比例的患者未能达到血糖控制目标，经过长期治疗，患者仍持续处于代谢紊乱状态，糖尿病并发症发生发展的相关风险随之增加。因此，探索科学、合理的联合降糖方案，成为临床治疗T2DM患者的重点。

破解T2DM达标困局，

起始联合治疗成为大势所趋

为实现T2DM患者的多重结局获益，大多数T2DM患者的早期强化方案需要药物联合治疗[14]。早期联合治疗不仅能使血糖尽早达标，还能延长有效控制血糖的时间、延缓T2DM进展，降低相关并发症风险，改善患者预后[15]。对此，学界也在不断探索T2DM患者的药物早期联合方案。

滑动查看联合治疗方案探索：

VERIFY研究显示，对于平均糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.7%的新诊断T2DM患者，与二甲双胍单药治疗相比：

早期联合治疗可显著降低T2DM患者的HbA1c水平，提高HbA1c<6.5%达标率，早期联合治疗能显著改善血糖控制，减少初始单药方案失败风险达49%（P＜0.0001）；

采用早期联合策略，患者将获得额外2年的血糖控制时间，50%以上的患者获得持续5年的长期有效血糖控制，甚至获得更持久的血糖平稳[16]。

EDICT研究[17]也表明，与传统阶梯治疗相比，早期积极联合治疗对维持血糖控制更有效，其糖尿病并发症风险显著降低[视网膜病变风险降低72%-87%（P<0.001）；新发蛋白尿风险降低86%（P＜0.001）]。

在诸如此类的众多循证医学证据的积累下，多部权威指南对此进行了推荐：

●美国糖尿病协会（ADA）发布的2024版《糖尿病医学诊疗标准》（以下简称《2024年ADA指南》）中Ⅰ级推荐成人T2DM患者在治疗开始时便考虑早期联合治疗，以缩短个体化治疗目标的达成时间[18]，起始联合治疗的重要性得到进一步认可。

●2023年美国临床内分泌学会（AACE）便提出，新诊断糖尿病患者起始联合治疗可以更快地达到血糖目标，HbA1c≥7.5%的糖尿病患者可起始联合治疗[19]。

珠联璧合，固定复方制剂简化治疗，大有文章

临床中部分医生和患者会担忧，联合治疗意味着口服药物片数或次数的叠加，会加大用药难度，导致治疗依从性差。不过，随着创新制剂的问世，这一历史正在被改写。为减少用药次数和种类，提高患者依从性，固定复方制剂（FDC）应运而生，为更好地控制T2DM提供了便利，在T2DM管理中发挥的作用也愈加重要。

其中，SGLT-2i/二甲双胍可作用于肝脏、肠道、肌肉、脂肪、β细胞、肾脏，覆盖T2DM的多重病理缺陷[20,21]，珠联璧合，其FDC方案也为糖尿病的管理带来新武器（图1）。

图1 SGLT-2i与二甲双胍作用互补，覆盖多重病理缺陷[1,18]

二甲双胍是国内外T2DM指南中的经典降糖药物，通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖[1]。

SGLT-2i是一类作用机制独特的新型口服降糖药，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出，是目前唯一*促进葡萄糖排出的口服降糖药，得到国内外各大指南的一线推荐[1]。

*截止2024年4月上市的各类口服降糖药

《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》指出，根据老年患者健康状态选择治疗药物，对于健康状态综合评估结果为良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者，可在生活方式干预后使用SGLT-2i[22]。

2024年ADA指南推荐使用SGLT-2i来延缓CKD进展、减少心血管事件以及降低心衰住院的发生[23]。

除了降糖，SGLT-2i还可通过血流动力学效应、心肌效应、肾脏能量代谢等多重机制直接实现心肾器官保护，以及通过对血压、血脂、体重等代谢危险因素的改善来间接保护心肾[24,25]。多年来SGLT-2i在心肾获益方面积累了充足的循证医学证据。

滑动查看SGLT-2i在心肾获益方面的循证证据：

在DAPA-CKD研究[26,27]中，较安慰剂，达格列净可显著降低心肾复合终点风险39%（P<0.001），降低CKD患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）约30%（P＜0.001），延长CKD患者进入终末期肾病时间约7年；
DECLARE研究数据[28]显示，较安慰剂，达格列净可显著降低T2DM合并ASCVD或心血管疾病的多重风险因素（MRF）人群的HF住院或心血管死亡风险17%（P=0.005）；
EMPA-KIDNEY试验[29]中，较安慰剂，恩格列净可使CKD患者主要终点（肾脏疾病进展、心血管死亡复合终点）发生风险降低28%（P<0.000001）；
CANVAS研究[30]中，较安慰剂，卡格列净组T2DM患者心血管疾病总体风险降低14%（P=0.02）。

SGLT-2i联合二甲双胍治疗T2DM的降糖效果确切，总体安全性良好[15]。新诊断T2DM患者，起始SGLT-2i和二甲双胍联合治疗可降低HbA1c 1.77%~2.08%，较二甲双胍单药治疗额外降低0.55%[15]。其FDC方案与相应剂量单方制剂联合使用的生物等效性亦被证明。

另外，SGLT-2i与二甲双胍的FDC缓释制剂可以持续稳定地释放药物，使药物在胃肠道内的浓度保持相对稳定，减少对胃肠道黏膜的刺激，相比普通片剂具有更低的胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）发生率[31]，为糖尿病患者提供了一种新的治疗选择。

结语

总之，T2DM患者的治疗应秉持多器官综合管理原则，尽早地使用更积极的联合治疗方案，减缓或阻止T2DM进展和远期并发症的发生发展[15]。口服降糖药FDC的降糖疗效优于其中任一等剂量的单药，更适合于HbA1c较高而需要早期联合治疗的T2DM患者 [14] ，同时可简化患者用药方案，提高治疗依从性。期待在FDC的帮助下，我国T2DM患者血糖达标率进一步提高，患者预后进一步改善。

小调研

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审批编号: CN-135161，过期日期：2024-12-27

参考文献：

[1]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.

[2]Duckworth W, et al. N Engl J Med, 2009, 360(2):129-139.

[3]Patel A, et al. N Engl J Med, 2008, 358: 2560-72.

[4]Gerstein HC, et al. N Engl J Med, 2008, 358: 2545-2559.

[5]Duckworth W, et al. N Engl J Med, 2009, 360(2):129-139.

[6]Zinman B, et al. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-28.

[7]Marso SP, et al. N Engl J Med, 2016, 375(4): 311-22.