提到益生菌，相信大家对此并不陌生。生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。
但一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神；但此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了。
客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。
益生菌，从其名字便可以看出，是一类有益于宿主健康的菌群。更详细来看，依据《益生菌于健康专家共识》中给出的定义，益生菌是指当给予一定数量时，能够给宿主带来健康益处的活的微生物。它们具有预防和改善腹泻、促进肠蠕动和营养物质吸收、调节免疫力等多种功能。
所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌产品。
但近日来自多伦多大学的研究团队却颠覆性地发现，常见益生菌之一的乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚，增加肿瘤相关巨噬细胞的活性，从而抑制肿瘤免疫，促进胰腺导管腺肿瘤的生长。该研究发表在Cell子刊Immunity上。
万万没想到，鼎鼎大名的益生菌乳杆菌，竟成了肿瘤的帮凶？这其中有何缘由呢？
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.006
微生物在癌症进展中的角色，早已不是什么秘密。已有研究在长期胰腺导管腺癌（PDAC）幸存者中发现，肠道微生物多样性的提升与更高的生存率和改善的肿瘤微环境免疫特征相关。而且，将这些幸存者的粪便微生物转移到小鼠体内，竟然能减小肿瘤体积。这不禁让人思考，微生物在PDAC的发展中是否扮演了某种角色？
为了揭开这个谜团，我们首先需要了解PDAC是如何发生的。一般来说，巨噬细胞是免疫系统的组成部分，参与免疫反应。但是，肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）却有所不同。研究表明，这些在肿瘤组织中聚集的巨噬细胞不仅为肿瘤的生长提供了支持，还可能对抗化疗。
通过比较肿瘤内巨噬细胞和正常巨噬细胞的转录组，研究者发现PDAC TAM中有880个基因的表达上调，包括一些促进肿瘤的基因如Arg1、Nos2和Cd274。此外，利用多组学基因富集分析（iGSEA），研究人员发现TAM中的芳香烃受体（AhR）活性显著增强，其响应基因Cyp1b1的表达也增加了。AhR作为一种感知色氨酸代谢产物并参与免疫调节的关键受体，其活性的增加可能与肿瘤的发展有着密切的联系。
巨噬细胞中敲除AhR导致PDAC TME中TAM和CD8+ T细胞的炎症极化
在胰腺导管腺癌（PDAC）的发展中，芳香烃受体（AhR）扮演了一个关键角色。
AhR是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）前肿瘤表型的主要驱动因素，它调节免疫反应，并促进肿瘤生长。然而，在AhR缺陷的小鼠模型中，观察到416个基因的表达发生改变，其中包括免疫调节基因Arg1和Ido1的表达降低，以及促炎基因Il1b、Gzb和MHCII的表达增加。
缺乏AhR的TAM导致T细胞活化增强，进而使得小鼠的肿瘤负荷和侵袭性腺癌程度降低。因此，TAM中AhR的缺失显著减轻了PDAC肿瘤模型的病情，并且提高了小鼠的生存率。
AhR的药物抑制促进了TME的炎症，改善了对免疫治疗的反应
在乳腺癌研究中，研究者们关注于找到肿瘤微环境（TME）中激活芳香烃受体（AhR）的来源。AhR是一个受体，能够响应哺乳动物和细菌代谢色氨酸（Trp）产生的配体。由于乳酸杆菌是肠道共生菌，能够通过代谢Trp产生吲哚，研究者的注意力转向了这种细菌。
有趣的是，研究发现使用抗生素氨苄西林（Amp）可以显著抑制乳酸杆菌，并且在小鼠模型中，这种抑制与肿瘤重量的减轻相关。具体来说，Amp处理减少了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中AhR反应基因（如Cyp1a1、Cyp1b1和Cyp1a2）的表达，从而抑制了AhR的转录活性。这表明，通过抑制乳酸杆菌，可以有效地提高细胞免疫应答，进而抑制肿瘤的生长。
产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（1）
研究者发现L. reuteri和L. murinus两种乳杆菌能产生激活AhR的吲哚乙酸（IAA）和吲哚乳酸（ILA），促进肿瘤生长，尤其是L. murinus。实验中，用L. murinus灌胃无菌小鼠后，其PDAC肿瘤体积显著大于对照组，证实L. murinus促进肿瘤生长。这是因为L. murinus增加了AhR活性并促进了促癌基因Arg1、Ido1和Il10的表达。
产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（2）
肿瘤相关巨噬细胞的AhR活性受吲哚影响，而乳杆菌如L. murinus能将色氨酸转化为吲哚，促进肿瘤生长和抑制免疫，增加促癌基因表达。研究提示，益生菌并非总是健康选择，非必要时不建议补充。
参考文献
[1] Hezaveh et al. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324-340.e8.
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