引言：自2019年3月第一个PROTAC分子进入临床开发以来，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）技术发展迅速。一方面，多款PROTAC和分子胶已在全球范围内进入临床试验，部分头部项目多次披露临床研究数据;另一方面，新技术层出不穷，如LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等。在本文中，我们列举了近年来取得了重要研究进展的靶向蛋白质降解技术，主要包括作用机制、代表公司、全球研发状况等。
1、通过蛋白酶体进行靶向蛋白质降解
蛋白质稳态是指细胞用来维持蛋白质浓度、构象和亚细胞定位的高度复杂和相互关联的过程。它由一系列控制蛋白质合成、折叠、运输和处置的途径组成。在真核细胞中，受损的蛋白质或细胞器能够被蛋白酶体或溶酶体清除。这两种途径是独立的，但又相互关联。一般来说，蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体系统 （UPS） 消除短寿命蛋白质和可溶性错误折叠的蛋白质。 UPS蛋白降解是指通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）进行的蛋白质降解过程。这一系统是细胞内蛋白质降解的主要途径之一，负责降解细胞内大量不需要的或异常的蛋白质，以维持细胞内蛋白质的动态平衡。UPS系统主要由泛素分子、E1泛素激活酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶和蛋白酶体组成。在这个过程中，E3泛素连接酶识别需要被降解的蛋白质，并将其标记上泛素标签。随后，这些被标记的蛋白质被送到蛋白酶体中进行降解，最终分解成小分子的氨基酸，供细胞再利用。
UPS蛋白降解在细胞内扮演着重要的角色，它不仅参与调节细胞周期、信号转导、基因表达等基本细胞过程，还在疾病的发生和发展中发挥着关键作用。例如，在肿瘤发生时，肿瘤细胞常常通过增强UPS活性来促进自身增殖和生存。
（1）PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）
PROTAC 被称为蛋白水解靶向嵌合体，是由 E3 连接酶结合剂、连接子和靶蛋白结合剂组成的双功能分子。具体来说，PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3 泛素连接酶通过将一种称为泛素的小蛋白连接到靶蛋白上，将靶蛋白标记为有缺陷或受损。之后，蛋白酶体降解标记的靶蛋白。 PROTAC接头在靶蛋白的有效泛素化及其最终降解中起着至关重要的作用。
PROTAC已经发展了20多年。据统计，目前全球有超过160个PROTAC项目在研，已有近20个项目处于临床开发阶段，一线企业包括Arvinas、Kymera、C4 Therapeutics、Nurix Therapeutics、Haisco Pharmaceutical、Kintor Pharma-B、BeiGene等，目前更具竞争力的靶点包括AR、BTK、BET、ALK、EGFR等。
（2）分子胶
分子胶降解剂（ Molecular Glue ）是一类小分子，可诱导 E3 泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新的相互作用，从而导致靶蛋白的降解。应用分子胶的一个代表药物是沙利度胺类抗癌药物，它重定向 E3 泛素连接酶CRL4CRBN，从而多泛素化转录因子 IKZF1 和 IKZF3，导致 IKZF1 和 IKZF3 被蛋白酶体降解。
尽管分子胶和 PROTAC 都利用 UPS （ubiquitin-proteasome system） 进行蛋白质降解，但它们在几个方面有所不同。首先，PROTAC 是一种异双功能降解物，可与 E3 连接酶和目标蛋白 相互作用，而分子胶降解剂只能与 E3 连接酶或 POI 相互作用，然后诱导/稳定 E3 连接酶与 POI 的相互作用。其次，与PROTACs相比，分子胶不含接头，因此具有更小的分子量、更高的口服生物利用度和更好的细胞通透性。
分子胶降解剂的例子包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。有趣的是，早在其功能机制被阐明之前，它们就已被 FDA 批准用于治疗各种类型的肿瘤。
虽然分子胶的研发尚未形成与PROTAC相同的规模，但全球已有多家公司加入研发，且进展最快的项目均处于I/II期临床阶段，具有代表性的初创公司如Monte Rosa Therapeutics和Gluetacs Therapeutics等。
值得一提的是，从2022年开始，分子胶领域的融资热度有所提升，有几家致力于分子胶开发的公司宣布融资，如Plexium、TRIANA Biomedicines、Ambagon Therapeutics等;此外，百时美施捷时（BMS）和默克（Merck）等制药巨头也宣布了与大分子胶相关的合作。预计未来几年分子胶领域将得到更多的支持。
（3）CHAMP（分子伴侣介导的蛋白质降解/降解剂Chaperone-mediated Protein Degradation/Degrader）
分子伴侣参与超过一半的哺乳动物蛋白质的折叠。伴侣蛋白包含许多不同的家族，例如 HSP60 家族、HSP70 家族和 HSP90 家族，每种家族都以不同的方式帮助蛋白质折叠。
除了参与蛋白质折叠外，在某些情况下，Chaperones 还可以识别错误折叠的蛋白质，并引导它们通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）进行降解。一些Chaperones ，如热休克蛋白 90 （HSP90），直接与许多不同的 E3 泛素连接酶相互作用，从而帮助完成蛋白质降解，并通过防止它们干扰正常的细胞功能来防止错误折叠的蛋白质的正常定位。
研究发现，相对于正常组织，HSP90复合物在肿瘤组织中高度活化，这导致小分子化合物与HSP90结合，显示出独特的肿瘤选择性药代动力学。
利用HSP90的这些特性，Ranok Therapeutics开发了一种靶向BRD4和HSP90的异双功能小分子，也称为CHAMP。2022年1月，美国FDA已批准小分子BRD4选择性降解剂RNK05047的IND申请，I/II期临床试验的患者入组预计将于2022年上半年开始。
下篇将分享通过溶酶体进行靶向蛋白质降解的技术～～～
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