造血干细胞(HSC)的衰老伴随着自我更新能力受损、免疫缺陷和对恶性肿瘤的易感性增加。尽管先前的研究强调了个体代谢物在造血中的关键作用，但仍然缺乏不同年龄的不同造血细胞的全面和高分辨率代谢组学图谱。
2024年7月17日，来自浙江大学的黄河团队联合钱鹏旭团队在Nature Aging杂志发表题为“A metabolic atlas of blood cells in young and aged mice identifies uridine as a metabolite to rejuvenate aged hematopoietic stem cells”的文章。
该研究发现尿苷是一种潜在的调节因子，可以使衰老的造血干细胞和祖细胞(HSPC)恢复活力。具体来说，尿苷上调了FoxO信号通路，增强了HSC的自我更新能力并抑制炎症。
在这项研究中，研究人员利用免疫富集和荧光活化细胞分选(FACS)技术从200只年轻小鼠和150只老年小鼠中分离出15种造血细胞类型，包括HSC、定向祖细胞和成熟谱系细胞的近亿个造血细胞。
随后利用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS /MS)非靶向分析在每个细胞群中鉴定出大约2000种代谢物。为了探究代谢物对造血细胞的影响，从老年小鼠中分离出c-Kit+小鼠骨髓(BM)细胞，然后用含有细胞因子和血小板生成素以及代谢物的培养基培养。
结果发现，鸟苷和尿苷显著增加了造血干细胞的比例和数量，而其他代谢物的增加作用较弱。进一步的浓度梯度实验表明，鸟苷和尿苷的最佳浓度分别为50 μM和200 μM。值得注意的是，尿苷处理不会增加活性氧(ROS)水平，而鸟苷处理则会增加。总的来说，这些结果表明尿苷提高了衰老HSC的自我更新能力。
为了探究尿苷对延缓造血干细胞衰老有益作用的分子机制，研究人员进行了大量细胞RNA测序，并分析了用尿苷处理的纯化衰老造血干细胞中的转录改变。结果发现，在用尿苷处理的造血干细胞中，参与调节初级代谢过程、负调节炎症反应、叉头盒O（FoxO）信号通路和DNA修复的途径上调。此外，一些与HSC自我更新相关的基因，如Gata2、Hoxa9、Fosb和Id1，在尿苷处理后显著上调。
总而言之，该研究通过代谢筛选，发现尿苷是恢复衰老 HSPC 活力的潜在调节剂。从机制上讲，尿苷治疗上调 FoxO 信号通路并增强自我更新，同时抑制衰老 HSC 的炎症。值得一提的是，研究团队构建了一个开源平台（https://metab-platform.github.io/），可方便公众轻松访问和进行血液细胞代谢组学分析。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00669-1
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