艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一个全球公共卫生问题,也是当前最棘手的医学难题之一。根据世卫组织的相关数据,自艾滋病疫情爆发以来,全球已有 8560 万人感染艾滋病毒,约 4040 万人死于艾滋病毒。
这是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引发的一类全身性疾病,感染此病毒,HIV 会侵入人体并破坏人体的免疫系统,导致感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力,最终致使患者死亡。目前还没有疫苗可以预防,也没有开发出治愈这种疾病的有效药物或方法。比方说,现有的抗逆转录病毒药物(ART)也只能抑制病毒,而无法清除 HIV 病毒或治愈艾滋病。
近期,德国柏林夏里特大学病毒感染转化免疫学教授Christian Gaebler博士表示,一名患有艾滋病的德国男子可能在接受干细胞移植后被治愈。公开资料显示,这名男子将成为全球第 7 位缓解并能够停止服用抗逆转录病毒药物的艾滋病患者。这是夏里特医学院的研究人员再次成功从 HIV 患者体内完全清除了 HIV,2008 年在夏里特医学院接受干细胞移植的“柏林病人”成为世界上第一个被治愈的艾滋病患者。
![(来源:官方新闻稿)](http://dingyue.ws.126.net/2024/0719/b825e702j00sgvaoh0034d000t000hjm.jpg)
Christian Gaebler 将在下周德国慕尼黑举行的第 25 届国际艾滋病大会前的新闻发布会上详细介绍这一新病例。这名不愿透露姓名的德国男子于 2015 年 10 月接受了干细胞移植,以治疗急性髓系白血病 (AML)。并于 2018 年 9 月停止服用抗逆转录病毒药物,目前处于病毒缓解状态,没有反弹,多次超灵敏检测也未检测到他体内的 HIV 病毒。研究人员表示,该病例将为艾滋病毒治疗研究提供重要的经验和参考。
这名男子在一份声明中谈到自己的康复情况时说道:“健康的人有很多愿望,而病人往往只有一个愿望。”
随访 6 年未发现病毒,德国男子或成“下一个柏林病人”
根据周四新闻发布会上的描述,这名德国男子现年 60 岁,在 2009 年被诊断出患有艾滋病,后来又患上了急性髓性白血病(AML),2015 年接受了骨髓造血干细胞移植以治疗癌症。当时 Christian Gaebler 团队开始寻找携带 CCR5-delta32 纯合突变的捐赠者,这种突变可以天然抵抗艾滋病毒感染细胞。HIV 是一种逆转录病毒,可将其部分 DNA 插入受感染细胞的基因组中,在体内形成难以根除的病毒物质库。
CCR5 是白细胞表面的一种受体蛋白,HIV 进入并感染宿主细胞的过程需要借助 CCR5 蛋白质,也就是说这种蛋白质是 HIV 的入侵位点,相当于 HIV 进入人体免疫细胞的“门把手”。当部分人群的 CCR5 基因发生了 CCR5-delta32 突变,HIV 病毒相当于失去了进入细胞的“门把手”,因而难以或者无法与该蛋白结合并进入细胞。
在治疗中,医生无法找到携带两个保护性突变副本的捐赠者,只能找到了拥有一个突变副本(杂合子)的捐赠者。将这些捐赠者的干细胞移植到患者体内,研究人员发现异体干细胞移植效果很好,不仅成功治愈了患者的癌症,而且似乎还有效治愈了他的艾滋病毒。
根据 Christian Gaebler 的说法,这名接受干细胞移植的患者于 2018 年自行停止了抗逆转录病毒治疗,且从那时起,患者处于无需治疗的 HIV 缓解期。随访近 6 年以来,研究人员一直对他的血液和其他组织进行检测,均没有发现病毒的迹象。此外,自移植以来,艾滋病毒特异性抗体水平下降,艾滋病毒特异性 T 细胞反应也未检测到。该患者极有可能成为“下一个柏林病人”。
![(来源:美国国家过敏和传染病研究所)](http://dingyue.ws.126.net/2024/0719/b64b7348j00sgvaoh000jd000c80096m.jpg)
由于捐赠的细胞携带 CCR5-delta32 杂合突变,因此患者体内仍存在 CCR5 受体的功能性副本,病毒可以利用该副本感染细胞。事实上,患者最初也是出现杂合突变。Gaebler 和他的团队推测,移植会消灭所有受感染的白细胞,并用无病毒细胞取而代之,而且此后突变的受体也可以阻止病毒反弹。“同种异体干细胞移植供体的免疫力导致了艾滋病毒数量的耗尽,而 CCR5-delta32 突变则通过抵抗性免疫系统增加了保护作用。”
Christian Gaebler指出,该病例和我们的研究结果确实表明,即使病毒的功能性受体存在,艾滋病毒也是可以治愈的。除了这种罕见的 CCR5-delta32 突变之外,多基因免疫在艾滋病毒根除中发挥着根本性作用。在没有任何抗艾滋病毒治疗的情况下,患者的缓解时间越长,我们就越有信心,我们可能看到了真正根除所有艾滋病毒的案例。
加州大学旧金山分校和扎克伯格旧金山总医院的医学研究员 Steven Deeks 在回复记者的一份邮件中说,从理论上讲,残留的 HIV 应该在移植后持续存在,并且有足够的靶细胞支持复制,但这还没有发生。”
可扩大捐赠者范围,加速开发更多 HIV 治愈方法
公开资料显示,目前,全世界共有 6 位艾滋病患者被宣布“治愈”,分别是“柏林病人”、“伦敦病人”、“杜塞尔多夫病人”、“纽约病人”、“希望之城病人”以及“日内瓦病人”。
在另外 6 名已知的 HIV 治愈者中,前 5 人均接受了具有 CCR5-delta32 突变纯合子捐赠者的干细胞,这意味着移植后这些患者体内没有功能性 CCR5 受体供病毒结合。唯一的例外是第 6 例“日内瓦病人”,该患者于 2018 年同样接受了干细胞移植治疗白血病,但移植的干细胞不携带 CCR5-delta32 突变。对患者来说,消灭受感染的白细胞似乎已经摆脱了病毒,尽管患者体内仍然存在 HIV 感染细胞的受体,但病毒并没有复发。
然而,日内瓦病人在报告病例时仅进行了 20 个月的临床随访,随访期内医生发现他体内没有 HIV 病毒。Christian Gaebler 表示,“我们这次病例的优势在于,有非常长的临床随访时间,在此基础上进行的每项测量都让我们更加确信没有出现病毒复发。”
更重要的一点是,最新的报告介绍了首例干细胞捐赠者只携带 CCR5-delta32 杂合突变而非 CCR5-delta32 纯合突变的缓解病例。携带 CCR5-delta32 杂合突变比纯合突变更常见。据 Christian Gaebler 介绍,以欧洲为例,携带 CCR5-delta32 杂合突变占到总人口的16%,而纯合突变仅占到 1%。加之,上文已经提到,携带 CCR5-delta32 杂合突变即可能足以治愈艾滋病患者,可能并不需要完全耗尽功能性核心受体。
因此,研究人员建议,干细胞捐赠者库可以扩大到携带 CCR5-delta32 杂合突变的人群,从而扩大捐赠者的范围。同时,这也有潜力加速开发更多基于基因治疗的 HIV 治愈方法。
不过,专家们也提醒道,对于这些案例需要保持冷静和理性,这七名患者的治疗方法只能提供给少数人。这是因为这些患者都感染了艾滋病毒,后来还患上了血癌,需要干细胞移植来治疗恶性肿瘤。干细胞移植毒性极强,可能致命,除非用于治疗血癌等难治性疾病。
1.https://www.nbcnews.com/health/health-news/7th-person-hiv-cured-stem-cell-transplant-leukemia-scientists-say-rcna161897
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