科学通报|浙江大学医学院附属第二医院黄建教授团队总结桥接基因型与表型的功能性精准肿瘤学研究进展|功能性|基因型|肿瘤学|遗传学|黄建

基于基因组学的传统精准肿瘤学为肿瘤诊治带来了革命性进步，中国肿瘤研究领路人——郑树教授，时任中国抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员，率先开展了大肠癌全基因组突变、转移分子事件、遗传分子事件以及早期分子诊断标志物等研究，这一举措对于提升大肠癌精准诊治具有重要意义。近年来，肿瘤精准治疗在基础理论及临床前模型实践方面取得了长足进步。

近日，黄建教授团队在《科学通报》发表了题为“桥接基因型与表型的功能性精准肿瘤学”的评述文章，该文结合肿瘤及肿瘤微环境异质性、肿瘤生态位动态演变以及伴随产生的遗传学和非遗传学易损性等方面研究进展，阐述了高保真、可视化的功能性精准肿瘤学有望弥补传统精准肿瘤学不足，为肿瘤精准治疗临床实践提供了新视角和新思路。

传统精准肿瘤学主要基于基因组学或遗传学改变设计并筛选相对应的药物，以实现为正确患者匹配正确药物。该策略对于单基因改变的患者非常有效，且该范式仅适用于少数单基因突变病例，对大多数携带有多基因突变的肿瘤患者并不适用，因此有必要阐明精准肿瘤学目标人群获益不一致的原因以及识别目标患者、匹配有效药物并设计适当研究模型。另外，大量循证医学证据证实大多数肿瘤并不是首先发现存在某个基因突变再筛选出有效药物，而是先发现有效药物然后发现特定基因改变，或者并未发现基因改变，表明肿瘤遗传学和非遗传学改变（易损性）均参与了肿瘤进展以及影响治疗过程。更深入研究证实，这种遗传学和非遗传学改变（易损性）导致了肿瘤异质性和肿瘤微环境异质性，是造成精准肿瘤学困境的直接原因。其中肿瘤异质性主要由于基因组稳定性改变导致随时间进化出新突变，使得基因突变及产物呈现宏观（多个突变）、动态（肿瘤不同时期连续性）、整体（整个肿瘤）等时空多样性，呈现出非达尔文进化过程和克隆进化特征；同时为适应肿瘤基因改变，肿瘤微环境发生同步演化，出现肿瘤微环境异质性特征，在肿瘤动态演进过程中形成了不同层级生态位和高度结构化的复杂生态系统。本研究团队在连续获国家自然科学基金重点和国际合作重大项目资助下，聚焦人大肠癌、乳腺免疫微环境特征，发现了多个功能异质性的新型γδT细胞亚群以及异质性的肿瘤相关新型衰老中性粒细胞等，揭示了肿瘤微环境时空异质性，为后续功能性精准肿瘤学研究提供了理论证据。

由于大多数实体瘤肿瘤细胞和肿瘤微环境异质性及其伴随产生大量动态变化的遗传学和非遗传学易损性，导致肿瘤基因型与表型间不匹配，故采用描述性、静态性方法难以解决异质性问题，耐药、转移是精准肿瘤学经常面临的窘境，因此应用辩证的观点成为最佳选项，即将正确药物与个体化患者多样、动态的肿瘤（微环境）遗传学与非遗传学易损性相匹配，为每个患者选择正确药物组合，并在疾病适宜阶段使用。在此背景下，功能精确肿瘤学应运而生，并开发出了人源性组织异种移植物(PDX)和肿瘤类器官（PDO）等模型，这些患者衍生的离体肿瘤模型（有时被称为患者化身）具有和来源组织高度一致的遗传特征和形态结构，保存了原始肿瘤的基因组、表观遗传学和组织学表型，能够以个性化的方式对肿瘤易损性进行功能性分析，实现部分器官功能以用于药物筛选和治疗预测。这种基于“功能性”的诊断方法与基于精准肿瘤学的“静态”诊断方法可实现方法互补并做出最佳“个性化”治疗选择。本研究团队前期通过患者来源的肿瘤类器官，构建了迄今最大、包含不同临床表征和时空特征乳腺组织3D类器官活库，创建了乳腺腺瘤（国际首个）复杂类器官技术体系，能复刻肿瘤微环境特征和生态位演进规律并实现药物筛选与治疗预测。

随着临床应用积累，肿瘤功能性检测将成为病理学技术和基因测序的有益补充，助力精准医学实现在正确的时机为正确的患者匹配正确的治疗。

表1 PDO与2D细胞培养、PDX比较