前言
随着医学技术的不断进步，肿瘤治疗领域已迈入了一个崭新的时代。尽管创新疗法层出不穷，化疗依然在肿瘤治疗中扮演着不可或缺的角色。中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授团队牵头开展的一项“优替德隆注射液治疗晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验”的研究在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了其最新的研究结果。本次公布的初步研究结果显示，优替德隆联合免疫检查点抑制剂在消化道肿瘤患者的一线治疗中展现出了令人鼓舞的疗效，且耐受性良好，提示该联合方案在晚期消化道肿瘤中具有良好的应用潜力。基于此，医脉通特邀该研究的分中心研究者——济南市中心医院孙美丽教授为我们解读该研究，并结合具体临床病例阐述优替德隆在消化道肿瘤中的应用前景。
新模式、新组合——优替德隆联合治疗为消化道肿瘤带来新选择
研究介绍
优替德隆是我国自主研发的埃坡霉素类衍生物，其作用机制与紫杉类相似，但分子结构与其不同，因此能够克服紫杉类耐药的问题，并改善患者预后1。在此背景下，由李进教授团队牵头了以优替德隆为基础的在晚期实体瘤中的两阶段的Ⅱ期多中心临床试验（NCT04911907）。
基于第一阶段单药优替德隆治疗（35 mg/m²/d，iv，d1-5，Q3W）在胃癌、食管癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌等各实体瘤中，显示出良好的有效性和安全性，目前第二阶段在食管鳞癌、HER2阴性胃腺癌扩展队列中进行一线联合方案的临床研究：
本次大会报道了胃癌扩展队列的研究结果：
截至2024年2月1日，共有14例符合条件的胃癌患者（中位年龄57岁，范围41-69岁）被纳入研究。中位随访时间为5.5个月，最长反应持续时间为8.0个月。在11名可评估疗效的患者中，共实现了8例部分缓解（PR）和3例疾病稳定（SD），其中6例患者（包括3例SD患者）仍在接受治疗。安全性方面，多数不良事件为1-2级，3/4级不良事件发生率为28.6%，主要为腹泻（14.1%）、疲劳（14.1%）、中性粒细胞减少（14.1%）和呕吐（7.1%），没有发生与治疗相关的死亡2。现阶段研究结果表明，在晚期消化道肿瘤治疗中，优替德隆联合免疫治疗具有临床应用潜力和探索价值。
优替德隆联合免疫检查点抑制剂治疗晚期消化道肿瘤实战分享
病例1
患者，女，64岁，胃癌。2023年11月5日，胸腹盆CT示：胃窦部占位合并淋巴结转移，胃潴留，肾囊肿，脐疝。CEA：11.58ng/ml，CA199：89.162u/ml。
2023年11月22日，胃镜病理（胃窦粘膜，活检）送检组织大部分呈变性、坏死及肉芽组织，其内见极少许异型的上皮样细胞，结合形态及免疫组化，符合低分化腺癌。幽门螺杆菌（-）。免疫组化：CK8/18（+）、P53（-，突变型）、Ki-67（约40%）、HER-2（0）。
诊断：胃恶性肿瘤（低分化腺癌，cT3N2M0 IIIA期），腹腔淋巴结转移。
2023年12月4日，开始接受信迪利单抗+优替德隆+奥沙利铂进行治疗。第6周复查，肿瘤体积明显缩小，疗效评估为PR，肿瘤较基线检查结果缩小约34.4%。随后肿瘤持续缓解，在第24周，疗效评价为CR。目前患者仍在治疗中，且治疗期间患者耐受性良好，未出现严重不良反应。
图1：肿瘤病灶变化图
病例2
患者，男，47岁，胃癌。贫血、肝功能不全、高尿酸血症、萎缩性胃炎。胃镜+病理：贲门癌累及食管萎缩性胃炎（C1）；病理诊断：（贲门）。活检：小组织5块，腺癌。
诊断：胃恶性肿瘤（腺癌，IV期）颈部淋巴结转移、肝转移、肾上腺转移、腹腔淋巴结转移。
2023年7月17日，开始行优替德隆+信迪利单抗+奥沙利铂进行治疗。第6周疗效评价为PR，较基线时肿瘤体积缩小46.7%。随后肿瘤持续缩小，第12周、18周复查，疗效评估结果继续显示为PR。
图2：肿瘤病灶变化图
病例3
患者，男，42岁，食管贲门癌。
2021年3月4日，病理回示：（贲门）中-低分化腺癌，体积4*3*1cm，侵及浆膜达脂肪组织内，侵及神经，脉管内查见癌栓，两手术断端及其他切缘未见癌组织，小弯侧淋巴结内癌转移（7/20），大弯侧淋巴结内癌转移（4/5）。
免疫组化：C-erbB-2（2+），CD34（血管+），D2-40淋巴管（+）。平滑肌瘤（两病灶，大小分别为直径0.35和0.12cm）免疫组化：CD117（-）、DOG-1（-）、SMA（+）、desmin（+）、CD34血管（+）。
2023.03.15胃镜示：食管占位性病变（待病理）。2023.03.17病理回示：（食道35cm）低分化腺癌。
诊断：食管贲门恶性肿瘤（腺癌，cT3N3M0，III期）
2023年4月10日，开始行优替德隆+替雷利珠单抗+卡培他滨进行治疗。患者分别于第6周、12周、20周后复查，疗效评价为SD；坚持治疗至24周后，疗效评价达到PR，实现了从SD到PR的转变。治疗期间总体安全性和耐受性良好。
图3：肿瘤病灶变化图
专家点评
胃癌和食管癌在全球发病率分别排第5和第11，死亡率分别排第5和第73。尤其在中国，这两种消化道肿瘤所带来的疾病负担一直居高不下。
当前，联合治疗策略已成为主流，旨在延长患者的生存期并提升其生活质量。多项研究显示，免疫联合化疗在消化道肿瘤的治疗中展现出显著的疗效。当前，免疫治疗在胃癌和食管癌领域取得了飞速发展，然而与之相匹配的化疗药物进展相对缓慢。临床上对于高效且低毒的化疗药物的期待日益迫切。优替德隆是新一代抗微管类药物，具有以下独特优势：（1）作用机制与紫杉醇类似，但不与肿瘤细胞膜上的P-糖蛋白结合，避免因活性药物成分被泵出细胞内导致药物浓度降低的问题，对多药耐药的肿瘤依然敏感；（2）与紫杉醇相比，抗肿瘤活性更强更广谱；（3）可透过血脑屏障；（4）安全性良好，特别是在血液学毒性方面，其发生率明显低于同类化疗药物，并且在肝肾毒性方面仅有轻微的副作用。本次大会公布的第二阶段研究结果证明了优替德隆联合免疫治疗在晚期消化道肿瘤的一线治疗中具有良好的抑瘤作用，且安全性可控。
本案例的三位患者经过严格的筛选，最终入组该项Ⅱ期研究。回顾该三例患者的治疗经过，具有以下特点：
病例1：患者老年女性，局部进展期胃癌，接受优替德隆联合免疫治疗6周后，疗效评价即为PR，且在后续的疗效评估中均取得了持续PR的结果。在治疗24周后，疗效评价为CR。
病例2：晚期胃癌且存在多发转移，但在接受优替德隆联合免疫治疗后肿瘤得到明显缩小，第6周疗效评价达PR，且在后续治疗过程中，疗效评价连续取得PR。
病例3：不可切除局部晚期食管癌，在优替德隆联合免疫治疗后于第6周疗效评价为SD并继续治疗。24周后，疗效评价为PR。
安全性方面，治疗期间有一例患者出现了外周神经毒性，通过及时对症处理后得到较好改善，未明显影响抗肿瘤治疗进程的顺利进行。
结合本项研究的初步结果和该案例的诊疗过程，我们可以看到优替德隆联合免疫治疗在晚期消化道的一线治疗中能够发挥持久的抗肿瘤作用，为更多胃癌和食管癌患者的治疗开拓了新的路径，带来了新的希望。基于优替德隆在消化道肿瘤研究中出色数据，美国食品和药品监督管理局（FDA）授予优替德隆治疗胃癌的孤儿药认定。目前，优替德隆胶囊剂型也在开展临床试验，期待研究结果的公布。相信随着研究证据的不断积累，以优替德隆为基础的联合治疗将在消化道肿瘤的一线治疗中得到广泛应用，为患者带来更多生存获益。
专家简介
孙美丽 教授
主任医师
济南市中心医院肿瘤科主任
医学博士，博士后/研究生导师
瑞典卡罗林斯卡医学院访问学者
国家药物临床试验基地肿瘤专业PI
中国老年学与老年医学学会常务会员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
山东省首届齐鲁卫生与健康杰出青年人才
山东省智库决策咨询专家
山东省老年学与老年医学学会老年肿瘤专业委员会主任委员
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤免疫治疗分会副主任委员
山东省伦理学会肿瘤伦理学分会副会长
济南市青年学术技术带头人
济南医学会、济南市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
济南市肿瘤专业质控中心主任
参考文献：
1.李晓, 等. 优替德隆用于二线及以上转移性乳腺癌的研究进展[J]. 药物流行病学杂志, 2022, 31(10): 700-704.
2. Jin Li, et al. A single-arm, multicenter, phase II study of utidelone in advanced solid tumors: Efficacy data from screening and the expansion cohort assessing utidelone plus sintilimab and oxaliplatin for advanced gastric cancer. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e16055).
3.Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun; 74(3): 229-263.
编辑：Lisa
审校：Lisa
排版：Squid
执行：Squid
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